Биодоступность - это что такое? Биодоступность лекарственных веществ. Факторы, влияющие на биологическую доступность лекарств

12.04.2019 | Симптомы

Понятие о биодоступности лекарственных средств

Биодоступность (обозначают буквой F ) в фармакокинетике и фармакологии - в широком смысле это количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме человека (способность препарата усваиваться). Биодоступность это главный показатель, характеризующий количество потерь. То есть чем чем выше биодоступность лекарственного вещества, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.

Для изучения биодоступности лекарственных средств используют различные методы. Чаще всего проводят сравнительное изучение изменений концентраций лекарственного вещества в исследуемой и стандартной лекарственных формах в плазме крови и/или в моче.

Обычно биодоступность определяют по количеству лекарственного вещества в крови, то есть величине введенной дозы неизмененного лекарства, которая достигла системного кровообращения, и которая является одной из важнейших фармакокинетических характеристик лекарственного средства. При внутривенном введении биодоступность лекарства составляет 100 %. (Но и при этом биодоступность может быть уменьшена введением другого препарата). Если же данное вещество введено другими путями (например, перорально), то его биодоступность уменьшается, в результате его неполного всасывания и метаболизма, которому это лекарственное средство подвергается в результате первого прохождения.

Биодоступность является также одним из существенных параметров, применяемых в фармакокинетике, учитываемых при расчете режима дозирования для путей введения лекарственных средств, отличающихся от внутривенного. Определяя биодоступность некоторого лекарства, мы характеризуем количество терапевтически активного вещества, которое достигло системного кровотока и стало доступно в месте приложения его действия.

Абсолютная биодоступность - это отношение биодоступности, определенной в виде площади под кривой «концентрация-время» (ППК) активного лекарственного вещества в системном кровотоке после введения путем, иным, чем внутривенный (перорально, ректально, чрезкожно, подкожно), к биодоступности того же самого лекарственного вещества, достигнутой после внутривенного введения. Количество лекарственного вещества, всосавшегося после невнутривенного введения, является лишь долей от того количества лекарства, которое поступило после его внутривенного введения.

Такое сравнение возможно лишь после проведения уподобления доз, если применяли разные дозы для разных путей введения. Из этого следует, что каждую ППК корректируют путем деления соответствующей дозы.

В целях определения величины абсолютной биодоступности некоторого лекарственного вещества проводят фармакокинетическое исследование с целью получения графика «концентрация лекарственного вещества по отношению ко времени» для внутривенного и невнутривенного введения. Другими словами, абсолютная биодоступность - это ППК для откорректированной дозы, когда ППК, полученное для невнутривенного введения, разделено на ППК после внутривенного введения (вв). Формула расчета показателя F для некоторого лекарственного вещества, введенного перорально(по), выглядит следующим образом.

[ППК] по * ДОЗА вв

F= ───────────────

[ППК] вв * ДОЗА по

Лекарство, введенное внутривенным путем, имеет величину биодоступности, равную 1 (F=1), тогда как лекарственное вещество, введенное другими путями, имеет величины абсолютной биодоступности меньше единицы.

Относительная биодоступность - это ППК определенного лекарства, сравнимая с другой рецептурной формой этого же лекарства, принятой за стандарт, или введенной в организм другим путем. Когда стандарт представляет внутривенно введенный препарат, мы имеем дело с абсолютной биодоступностью.

[ППК] по * ДОЗА вв относительная биодоступность= ─────────────

[ППК] вв * ДОЗА по

Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Достоверность полученных результатов значительно увеличивается при использовании перекрестного метода исследования, так как при этом устраняются различия, связанные с влиянием физиологического и патологического состояния организма на биодоступность лекарственного вещества.

Факторы, которые влияют на биодоступность . Абсолютная биодоступность некоторого лекарственного средства, введенная несосудистым путем, обычно меньше единицы (F ‹ 1,0). Разные физиологические факторы уменьшают биодоступность лекарств до их попадания в системный кровоток. К числу таких факторов относятся:

· физические свойства лекарственного средства, в частности, гидрофобность, степень диссоциации на ионы, растворимость),

· лекарственные формы препарата (немедленное высвобождение, применение вспомогательных веществ, методы производства, измененное - замедленное, удлиненное или длительное высвобождение,

· введено ли лекарственное средство натощак или после приема пищи,

· различия в течение суток,

· скорость опорождения желудка,

· индуцирование/ингибирование другими лекарственными средствами или пищей:

o взаимодействие с другими лекарствами (антацидами, алкоголем, никотином),

o взаимодействие с отдельными продуктами питания (грейпфрутовый сок, помело, клюквенный сок).

· белки-переносчики, субстрат для белка-переносчика (напр., P-гликопротеин).

· состояние желудочно-кишечного тракта, его функция и морфология.

При превалировании в клинической картине:

Нарушений гемодинамики:

1. Мезатон 1% -2,0-4,0 мл или Норадреналина гидротартрат 0,2 % - 2,0-4,0 мл или Дофамин (Допамин) 200 мг на 400,0 мл 0,9 % раствора NaCl или 5% раствора глюкозы. Препараты вводятся в/в капельно, скорость введения постепенно увеличивается под контролем системного АД.

2. Преднизолон 500 мг в/в струйно на 100,0 мл 0,9 % раствора NaCl с добавлением 5000 ЕД гепарина ("малая пульс - терапия").

Астматического (бронхообструктивного) синдрома:

1. Эуфиллин 2,4% -10,0 в/в на 20,0 физ.раствора в/в медленно и/или 2-а вдоха из ингалятора "Беротек" или "Сальбутамол"

2. Преднизолон 90-120 мг или дексазон 8-16 мг или гидрокортизон 125-250 мг в/в струйно.

Отека Квинке:

1. Адреномиметики - распылить в дыхательных путях 0,3 мл 0,1% раствора адреналина разведённого в 3 мл 0,9 % раствора хлорида натрия каждые 10 минут, или по 2-а вдоха из ингалятора "Беротек" или "Сальбутамол".

2. ГКС - преднизолон 90-120 мг или дексазон 8-16 мг или гидрокортизон 125-250 мг в/в струйно.

3. Антигистаминные препараты(Н-1- и Н-2-гистаминоблокаторы) в/в (см.выше).

4. 40-80 мг лазикса (фуросемида) в/в.

5. По показаниям, при неэффективности консервативных мероприятий - Трахеостомия.

1.Катехоламины (вазопрессорные препараты) в инъекционных форма (адреналин, норадреналин, дофамин, мезатон). Препараты данной группы оказывают периферическое сосудосуживающее действие за счёт стимуляции альфа-1- (адреналин, мезатон, дофамин в больших дозах, норадреналин) и альфа-2- (норадреналин) адренорецепторов сосудов. Стимулируют сократительную активность миокарда и увеличивают сердечный выброс (адреналин, дофамин в малых и средних дозах) за счёт стимуляции В-1-адренорецепторов миокарда, оказывают бронхолитическое действие (адреналин, дофамин в малых и средних дозах) за счёт стимуляции В-2-адренорецепторов бронхов.

2.Глюкокортикостероиды (ГКС) в инъекционных формах (преднизолон, дексаметазон, гидрокортизон, целестон). Применяемые в больших дозах ГКС оказывают выраженное положительное действие на гемодинамику больного. Применение ГКС в стандартных дозах (1-2 мг/кг массы в расчёте на преднизолон) рассчитано, прежде всего, на гипосенсибилизацию больного и профилактику рецидива ЛАШ. Гипосенсибилизирующий эффект ГКС развивается не ранее чем через 1-2 часа после в/в введения препаратов данной группы (быстрее всего оказывает положительное действие гидрокортизон, как препарат наиболее близкий по свойствам к эндогенному гидрокортизону). Именно такой промежуток времени необходим для синтеза в организме больного специфических иммуносупрессорных белков. 3. Увлажнённый кислород.

4.Бронхолитики (препараты группы метилксантинов - 2,4% раствор эуфиллина для инъекций; препараты из группы В-2-адреномиметиков в ингаляторах - "Беротек", "Сальбутамол").

5.Плазмозамещающие растворы (0,9 % раствор NaCl, 5 % раствор глюкозы). Струйное введение кристаллоидных растворов способствует уменьшению относительной гиповолемии как за счёт увеличения объёма циркулирующей крови, так и за счёт рефлекторного сосудосуживающего действия при раздражении вводимым струйно препаратом эндотелия сосудов. Преимуществами кристаллоидных плазмозаменителей являются их способность быстро покидать сосудистое русло, что позволяет быстро ликвидировать гиперволемию, а так же их низкая аллергогенность в сравнении с производными декстран.

6.Препараты из группы Н-1- гистаминоблокаторов . Препараты этой группы эффективны примерно у 65 - 70 % пациентов с явлениями крапивницы или ангионевротического отека Квинке. Н-1-гистаминоблокаторы 1 поколения (супрастин, тавегил) в большей степени предотвращают дальнейшее воздействие гистамина, чем способствуют купированию уже развившихся проявлений анафилактического шока.

Используемые в настоящее время антагонисты Н1-гистаминорецепторов 2-го (например, Терфенадин (Селдан), Лоратадин (Кларитин), Астемизол (Гисманал), Цетиризин (Зиртек), Фенкарол) и 3-го поколений (Фексофенадин (Телфаст, Аллегра), Норастемизол (Сепракор), Дескарбоэтоксилоратадин) обладают примерно одинаковой эффективностью, но различаются силой седативного, холинергического эффектов и переносимостью. Напрмер, для препарато 2-го поколения характерным является кардиотоксичекий эффект обусловленный блокадой калиевых каналов, что приводит к удлинению интервала QT и развитию двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (типа "пируэт"). Кроме того, препараты 2-го и 3-го поколений Н-1-гистаминоблокаторов выпускаются только в лекарственных формах для приёма внутрь, что ограничивает их применении в ургентных ситуациях, но позволяет использовать эти препараты для профилактики рецидива ЛАШ. Если лечение антагонистами Н1-рецепторов эффективно, дозу препарата необходимо снижать постепенно во избежание обострения заболевания.

7.Блокаторы Н-2-гистаминорецепторов (циметидин, ранитидин) в инъекционных формах. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о целесообразности такого сочетания. В качестве монотерапии блокаторы Н2-рецепторов недостаточно эффективны. Назначение этих препаратов целесообразно только при сочетании анафилактического шока с определенными типами крапивницы и ангионевротического отека. В рефрактерных случаях необходим подбор комбинации препаратов.

Одними из основных противоаллергических препаратов для лечения аллергических заболеваний являются блокаторы Н,-гистаминовых рецепторов. Их широкое использование в аллергологической практике обосновано важнейшей ролью гистамина - главного медиатора аллергических реакций. В настоящее время известно 3 поколения этих препаратов. Препараты II (цетиризин, лоратадин, эбастин и др.) и III (фексофенадин, дезлоратадин) поколений обладают рядом преимуществ перед препаратами I поколения, которые заключаются в высокой их селективности и продолжительности терапевтического действия, в незначительности или полном отсутствии побочных эффектов, свойственных последним (седативный, антихолинергический эффекты, тахифилаксия и др.) Однако в остром периоде предпочтительнее использовать препараты 1 поколения (хлоропирамин, клемастин и др.). При лечении ринита и конъюнктивита применяют также местные антигистаминные препараты (азеластин, левокабастин).

При лечении аллергического ринита, конъюнктивита, бронхиальной астмы и атопического дерматита используют также кетотифен, который помимо антигистаминного эффекта оказывает стабилизирующее действие на мембраны тучных клеток. Препараты кромоглициевой кислоты - недокромил и кромогликат натрия, также обладающие мембраностабилизирующим свойством, применяются в виде капель, спреев и ингаляционных форм для лечения аллергического ринита, конъюнктивита, бронхиальной астмы. Пероральная форма недокромила натрия используется при пищевой аллергии.

В качестве препарата, повышающего способность сыворотки крови связывать гистамин, используют гистаглобулин - комбинированный препарат нормального человеческого иммуноглобулина и гистамина гидрохлорида. При лечении гистаглобулином повышается уровень антигистаминовых антител, а следовательно, снижается реакция на гистамин и уменьшается его выброс из тучных клеток. Препарат в большей степени используется для лечения классических атопических заболеваний и крапивницы.

При лечении бронхиальной астмы используются антагонисты ß2-адренергических рецепторов: короткого (сальбутамол, тербуталин, фенотерол) и длительного (сальметерол, формотерол, кленбутерол) действия. Препараты этой группы уменьшают спазм гладкой мускулатуры бронхов и секрецию. Антагонисты ß,- и (ß2-рецепторов являются соответственно неселективными и потому могут оказывать негативное воздействие на сердечную мышцу. Теофиллин, использующийся для лечения бронхиальной астмы, обладает бронходилатирующим и отхаркивающим свойством, положительно влияет на сократительную способность дыхательной мускулатуры. Теофиллин представлен препаратами короткого и длительного действия.

ГКС оказывают выраженное противовоспалительное и противоаллергическое воздействие. Применяют как системные, так и топические ГКС, которые выпускаются в виде эндоназальных и эндобронхиальных спреев (флутиказон, беклометазон, мометазон). Нередко применяются комбинированные ингаляционные препараты, включающие ГКС и ß2-агонисты (серетид, симбикорт и др.). Современные возможности позволяют применять различные лекарственные формы ингаляционных препаратов при лечении бронхиальной астмы: ингаляторы разных модификаций, спейсеры, небулайзеры и др. При атопическом дерматите применяются ГКС в виде мази и крема (гидрокортизон, бетаметазон, мометазон, метилпреднизолон, триамцинолон и др.). Возможно также назначение комбинированных местных препаратов: ГКС, антибактериальное и/или противогрибковое средство (тридерм, целестодерм В с гарамицином и др.). При конъюнктивите можно использовать капли, содержащие ГКС или комбинацию ГКС с антибактериальным препаратом; при различных аллергических заболеваниях тяжелого течения (бронхиальная астма, атопический дерматит, крапивница и др.) - таблетированные формы ГКС (преднизолон, метипред и т.д.); при лечении большинства аллергических заболеваний в период обострения - инфузионные формы ГКС короткого действия: дексаметазон, преднизолон, а также пролонгированные формы ГКС для парентерального введения.

К патогенетическим методам лечения аллергических заболеваний относится аллергенспецифическая иммунотерапия, которая проводится при лечении сезонных и круглогодичных заболеваний, протекающих как аллергическая реакция I типа: аллергический ринит, конъюнктивит, атопическая бронхиальная астма, атопический дерматит, анафилактическая реакция на ужаление перепончатокрылыми. Этот метод также применяется и при инфекционно-зависимой аллергической реакции, однако его эффективность в этих случаях дискутируется. Метод заключается в подкожном введении причинно-значимого аллергена с постепенным увеличением его концентрации. Аллерген вводят парентерально, перорально, сублингвально, интраназально, эндобронхильно. После аллергенспецифической иммунотерапии происходят снижение тканевой чувствительности к аллергену, неспецифической тканевой гиперреактивности и угнетение аллергического воспаления. аллергенспецифическая иммунотерапия является основным патогенетическим методом лечения больных атопическими заболеваниями. Для проведения аллергенспецифической иммунотерапии необходимы показания, отсутствие противопоказаний и квалифицированный подход к лечению.

Помимо лекарственных средств используются и другие методы лечения. При осложненной бронхиальной астмы с явлениями обструкции эффективны лечебные бронхоскопические процедуры. У пациентов с атопическим дерматитом и токсико-аллергической реакцией применяются экстракорпоральная иммунофармакотерапия, плазмаферез. При аллергическом рините с полипозом необходимо хирургическое лечение. Больным с респираторной аллергией полезны физиотерапевтические методы лечения, лечебный массаж, лечебная гимнастика, плавание.

При внутримышечном и подкожном введении создаются депо препарата в тканях, которые постепенно всасываются (резорбция), распределяются и оказывают эффект. Такой путь широко используется, когда лекарство разрушается (пенициллин) или не всасывается в желудочно-кишечном тракте (аминогликозиды).

Ингаляционный путь введения используется для введения газов и летучих веществ в анестезиологии, а также аэрозолей для лечения бронхиальной астмы.

Аэрозоли представляют собой частицы, взвешенные в газовой среде. Эти частицы могут быть жидкими (пары), твёрдыми (дым) или мелкодисперсным порошком. Аэрозоли позволяют добиться высокой концентрации препарата в дыхательных путях и оказывают быстрое и мощное локальное действие на слизистую бронхов.

Возможно, использование местных аппликаций препаратов на сухую кожу и слизистые. Следует иметь в виду, что часть препарата при местном применении неизбежно всасывается и оказывает резорбтивный эффект.

6.1 Побочные лекарственные эффекты.

Побочный эффект – это любое нежелательное или не предполагаемое следствие применения лекарства.

Все лекарства вызывать побочные эффекты. Риск побочных эффектов должен учитываться по сравнению с ожидаемой терапевтической пользой. Частота побочных эффектов составляет 10-15%. Частота выше при множественной лекарственной терапии и у пожилых.

Различают предсказуемые побочные эффекты. Они связаны с фармакологическими свойствами лекарства и представляют увеличенную, но качественно нормальную реакцию на лекарство.

Это самые распространенные побочные эффекты. Они связаны с дозой и наиболее предотвратимы.

Непредсказуемые побочные эффекты. Они связаны с особенностями пациента, а не с известными лекарственными эффектами. Они включают аллергию и идиосинкразию. Они встречаются реже, обычно не связаны с дозой, более опасны и требуют отмены лекарства.

По степени тяжести побочные реакции различают:

Малые - при них лечение не требуется.

Умеренные - при них требуется изменение лекарственной терапии, проводится специфическое лечение и удлиняется время пребывания в больнице.

Тяжелые . - они потенциально жизнеугрожающие, вызывают постоянные повреждения и требуют интенсивной терапии.

Летальные - они прямо или косвенно способствуют смерти больного.

От 10% до 20% больных в больнице имеют побочные реакции. Их делят на дозозависимые и не связанные с дозой.

Лекарственные средства, оказывая полезное терапевтическое действие, могут вызывать и нежелательные реакции организма. Согласно определению ВОЗ, побочный эффект определяется как любое нежелательное или вредное действие лекарственного средства. Побочные действия различной степени выраженности могут возникать при приеме всех лекарственных препаратов, и могут являться причиной снижения качества жизни больного во время лечения, а в отдельных случаях – приводят к серьезным нарушениям здоровья и могут носить жизнеугрожающий характер.

Нет лекарственных средств, полностью лишенных побочных эффектов. Врач должен быть знаком с ними, вовремя их диагностировать, предупреждать, а в случае появления – и лечить их.

Побочные эффекты лекарственных препаратов часто являются причиной отказа больного от лечения.

Различают следующие типы побочных реакций:

1. избыточный фармакологический эффект;

2. сопутствующие нежелательные побочные эффекты;

3. лекарственная зависимость, синдром отмены;

4. аллергические;

5. генетические;

6. идиосинкразия.

Избыточный фармакологический эффект. Он обусловлен избыточным содержанием препарата в организме вследствие накопления или вследствие передозировки лекарственного средства в результате сниженного выведения или метаболизма. Например, передозировка седативных препаратов ведет к длительному бессознательному состоянию. Передозировка антигипертензионных препаратов ведет к артериальной гипотензии. При передозировке лекарственных средств возможно появление токсических эффектов, не связанных с фармакологическим эффектом. Такого рода эффекты обычно носят органотропный характер и проявляются нарушениями со стороны почек, печени или крови

Так, например, передозировка антибиотиков из группы аминогликозидов ведет к нефротоксичности или ототоксичности. Предрасполагает к развитию органных токсических эффектов заболевание данного органа, а также назначение двух препаратов с однонаправленным токсическим действием, а также нарушение биотрансформации и элиминации.

Митохондриальные субстраты, янтарная, глутаминовая, яблочная кислоты в составе лекарственных средств, способны нормализовать процессы биотрансформации и элиминации лекарств при нарушениях функции печени и почек.

Сопутствующие нежелательные побочные эффекты. Они обусловлены введением лекарственного вещества в терапевтических дозах и обусловлены влиянием на однотипные рецепторы по всему организму. Практически каждый лекарственный препарат наряду с основным лечебным эффектом имеет сопутствующие эффекты, которые не нужны для лечения данного заболевания, но являются неизбежным приложением к основному действию. Например, использование при анафилактических кожных реакциях димедрола неизбежно сопровождается седацией и сонливостью в результате действия на ЦНС. Больного необходимо предупредить о возможных сопутствующих нежелательных эффектах и часто такого рода эффекты являются той ценой, которую платит больной за лечение.

Лекарственная зависимость . Она характеризуется потребностью в повторении приема лекарственных средств. Различают психическую зависимость, при которой прием препарата используется для получения приятных ощущений, связанных с повышением настроения. Постепенно психическая зависимость переходит в физическую, при которой прием препарата необходим для снятия крайне неприятных симптомов абстиненции. Наиболее часто психическая и физическая зависимость развивается к алкоголю, снотворным и наркотическим анальгетикам.

Другой формой лекарственной зависимости является синдром отмены . Резкая отмена препарата может вызвать значительное повышение функций, ранее подавляемых лекарственным препаратом. Так, быстрая отмена антиангинальных препаратов (нитраты, бета-блокаторы) ведет к приступу стенокардии. Поэтому производится постепенная отмена большинства лекарственных препаратов.

Генетически обусловленные побочные эффекты. Повседневная практика показывает, что эффект одного и того же лекарственного средства неодинаков у различных людей. Эти различия могут быть обусловлены генетическими факторами.

При повторном введении некоторых лекарственных веществ возможна лекарственная зависимость. Под лекарственной зависимостью понимают потребность в повторных приемах препарата для того, чтобы воспроизвести его воздействие на психику или избежать симптомов, связанных с прекращением приема этого вещества (синдром отмены).

Лекарственная зависимость может быть психической и физической.

Психическая зависимость характеризуется субъективной потребностью в повторном приеме для воспроизведения эйфории, повышения настроения и положительных эмоций, вызываемых этими веществами.

Физическая зависимость хар-ся крайне неприятными для больного явлениями абстиненции и лишь повторный прием соответствующего препарата снимает симптомы абстиненции. Если при психической зависимости, упрощенно говоря, человек принимает вещество для получения удовольствия, то при физической зависимости человек вынужден принимать вещество для снятия крайне тягостных симптомов абстиненции. Лекарственные вещества, способные вызвать лекарственную зависимость, находятся под контролем, и отпуск их сопряжен с рядом ограничений. Частным видом лекарственной зависимости является наркомания и токсикомания. Толерантность, психическая и физическая зависимость развиваются параллельно.

Предварительные данные показывают, что в этих случаях могут быть эффективными цефалоспорины 3 и 4 поколений - цефотаксим (клафоран), цефтриаксон (роцефин), цефпиром, цефепим (максипим), а также гликопептиды, в частности ванкомицин антибиотиками широкого спектра действия. Противогрибковыми препаратами являются амфотерицин В, флуконазол, кетоконазол.

Критерием эффективности антибактериальной терапии является стойкая нормализация температуры тела не позже, чем на третий день от начала лечения, и нормализация лейкоцитарной формулы. В этом случае общая продолжительность введения антибиотиков составляет 7-10 дней, то есть до рассасывания воспалительного инфильтрата в легких.

Дезинтоксикационная терапия. При нетяжелых пневмониях достаточно приема жидкости внутрь в объеме 1.5-2 л в сутки. При тяжелых пневмониях проводится инфузионная терапия. Во избежании развития отека легких следует строго контролировать количество вводимой жидкости. Ориентиром служат прежде всего клинические признаки, а не центральное венозное давление. Предпочтение отдается осмотически активным жидкостям. Эффективны препараты, изготовленные на основе поливинилпирролина (гемодез, неогемодез), поливинилового спирта (полидез). Их вводят в/в капельно по 200-400 мл два раза в сутки. При низком артериальном давлении показано вливание 100-200 мл полиглюкина среднемолекулярного декстрана, который благодаря относительно большой молекулярной массе циркулирует в крови до двух суток, удерживая жидкость в кровяном русле. К осмотически активным жидкостям можно добавить вливание в вену изотонического раствора NaCl, 5% раствора глюкозы. При снижении температуры тела и улучшении общего состояния больного инфузии жидкостей следует заменить обильным питьем.

Коррекция иммунных нарушений При пневмококковой долевой (крупозной)пневмонии нередко выражен гиперергичекий компонент воспаления. В этом случае благоприятное действие может оказать добавление к терапии после снижения температуры глюкокортикоидов -преднизолона в дозе 15-20 мг в сутки. В ряде случаев это значительно ускоряет рассасывание воспалительного инфильтрата.

Физиотерапия Играет существенную роль в лечении пневмонии. При нормализации температуры или снижении ее до субфебрильных величин, уменьшении выраженности интоксикации назначается электрическое поле УВЧ.

В последние годы интерес к макролидам значительно возрос, что объясняется не только их исключительной эффективностью при лечении атипичных пневмоний, но и возможностью применения при пневмококковых и стрептококковых пневмониях. Было установлено, что макролиды накапливаются в легочной паренхиме, слизистой оболочке бронхов, альвеолярных макрофагах, создавая высокие местные концентрации.

Таблетированные макролиды представлены в России широким спектром препаратов. Родоначальником этих антибиотиков является эритромицин, который назначается по 400-500 мг каждые 6 ч. Джозамицин применяется по 500 мг 3-4 раза в сутки. Мидекамицин назначается по 400 мг каждые 8 ч. Спирамицин выпускается в таблетках по 1,5 и 3,0 млн МЕ. При лечении атипичных пневмоний спирамицин назначают по 3,0 млн МЕ 2 раза в сутки. Рокситромицин используется по 150 мг каждые 12 ч, а в легких случаях может применяться по 300 мг 1 раз в сутки. Кларитромицин назначают по 250 мг каждые 12 ч. Кларитромицин также выпускается и в таблетках по 500 мг. Эта лекарственная форма может использоваться каждые 12 ч при пневмониях средней тяжести. Близким по спектру действия к макролидам является антибиотик из группы азалидов азитромицин. Этот антибиотик выпускается в капсулах по 250 мг и таблетках по 500 мг. Существуют две схемы лечения азитромицином. Препарат можно назначать по 500 мг в первые сутки и по 250 мг каждые 24 ч в последующие дни лечения. Другая схема предусматривает использование азитромицина по 500 мг каждые 24 ч. При таком режиме дозирования доказан длительный постантибиотический эффект, достигающий 72 ч, если азитромицин применяли не менее 3 дней. В случаях, когда предполагается бактериемия, азитромицин не используют и предпочтение отдают кларитромицину.

Из тетрациклинов в настоящее время применяется доксициклин, который назначают по 100 мг 2 раза в день в первые сутки лечения, а в дальнейшем по 100 мг с 24-часовыми интервалами. Офлоксацин и ципрофлоксацин являются наиболее широко применяемыми в нашей стране фторхинолонами, для них характерна высокая биодоступность, вследствие которой таблетированные препараты высокоэффективны. Фторхинолоны создают высокие тканевые концентрации в легочной паренхиме. Офлоксацин применяют по 200 мг каждые 12 ч, а ципрофлоксацин - по 250 мг каждые 12 ч. В отношении пневмококков и стрептококков эти фторхинолоны менее активны чем макролиды. Моксифлоксацин и левофлоксацин успешно подавляют практически любую флору, вызывающую пневмонии. Продолжительность лечения антибиотиками микоплазменной и хламидийной пневмонии составляет 2 недели, легионеллезной пневмонии - 3 недели.

У этой категории больных особенно высока вероятность этиологической роли псевдомонад и полирезистентных (госпитальных) штаммов энтеробактерий, стафилококков, энтерококков. Могут быть следующие варианты эмпирической терапии: карбапенемы внутривенно (меропенем 1 г 3 раза; имипенем 0,5 г 4 раза), антипсевдомонадные цефалоспорины IV поколения + аминогликозиды, антипсевдомонадные пенициллины (мезлоциллин, азлоциллин, пиперациллин, пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавулановая кислота) + аминогликозиды, азтреонам + аминогликозиды, ципрофлоксацин (например, в комбинации с аминогликозидами); при подозрении на легионеллезную инфекцию - макролиды (эритромицин, азитромицин, мидекамицин и др.); при высокой вероятности стафилококковой или энтерококковой инфекции - гликопептиды (ванкомицин); при неэффективности предшествующей терапии, включавшей гликопептиды - противогрибковые препараты (амфотерицин В, флюконазол).

При аспирационных ГП высока вероятность этиологической роли анаэробов, поэтому в схему лечения включают антианаэробные препараты широкого спектра действия (защищенные b-лактамы, цефокситин, цефотетан, цефметазол, карбапенемы) или узкой направленности (метронидазол, тинидазол, линкомицин, клиндамицин) в комбинации с другими антибиотиками.

Длительность антибиотикотерапии при ГП, определяеемая обычно индивидуально, варьирует в зависимости от характера течения и колеблется от 7-10 до 14-21 дня. Клиническое улучшение не бывает явным в течение первых 48-72 часов и, следовательно, выбранную схему антимикробного лечения в этот период не следует менять; корректировать терапию лишь тогда, когда будет отмечено прогрессирующее ухудшение или будут получены соответствующие результаты первичного микробиологического исследования. Основным критерием завершения антибиотикотерапии является стойкая (в течение 3-4 дней) нормализация температуры. Сохранение отдельных клинических, лабораторных и/или рентгенологических признаков заболевания не является абсолютным показанием к продолжению антибактериальной терапии или ее модификации. В подавляющем большинстве случаев их разрешение происходит самопроизвольно или под влиянием патогенетической и симптоматической терапии.

Фармакотерапия острой астмы

В момент острого приступа БА терапия направлена на ликвидацию основных компонентов удушья (спазм бронхов; повышенное выделение слизи в просвет бронхов, отек стенки бронха). Эта терапия называется симптоматической, т.к. она помогает уменьшить или ликвидировать симптомы болезни, облегчает самочувствие пациента. Эта терапия не действует на аллергическое воспаление и повышенную чувствительность дыхательных путей - основные механизмы развития БА. После снятия приступа цель терапии - предупредить повторение приступов, что может быть достигнуто сочетанием медикаментозных и немедикаментозных методов терапии. Медикаментозная терапия, позволяющая предупредить обострение БА путем уменьшения или ликвидации аллергического воспаления дыхательных путей, называется базисной. Именно базисная терапия, в сочетании с комплексом гипоаллергенных мер (элиминации аллергенов), определяет успех в лечении астмы, помогает взять под контроль течение БА.

Итак, все препараты, которые используются для лечения бронхиальной астмы, принято делить на две группы: базисные или лечебные, то есть обладающие противовоспалительным эффектом, и симптоматические, обладающие преимущественно быстрой бронхолитической активностью.

Препараты бронхолитического действия применяются как для купирования острого приступа астмы при хроническом ее течении, так и для профилактики астмы физических нагрузок, острой астмы, индуцированной аллергеном, а также для снятия тяжелого бронхоспазма при обострении бронхиальной астмы.

Ключевые положения в бронхолитической терапии бронхиальной астмы:

* β2-агонисты короткого действия являются наиболее эффективными бронхолитиками;

* ингаляционные формы бронхолитических препаратов предпочтительнее по сравнению с оральными и парентеральными формами.

Селективные β2-агонисты первой генерации : албутерол (сальбутамол, вентолин), тербуталин (бриканил), фенотерол (беротек) и другие - представляют собой наиболее эффективные бронхолитики. Они способны быстро (в течение 3-5 мин) и на довольно долгий срок (до 4-5 ч) оказывать бронхолитическое действие после ингаляции в виде дозированного аэрозоля при легких и среднетяжелых приступах астмы, а при использовании растворов этих препаратов через небулайзер - и при тяжелых приступах в случае обострения астмы. Однако β2-агонисты короткого действия следует применять только для купирования приступа удушья. Они не рекомендуются для постоянной, базисной терапии, так как не способны уменьшать воспаление дыхательных путей и бронхиальную гиперреактивность.

Алгоритм терапии AC .

Лечение больного с AC должно начинаться в наиболее ранние сроки, уже в амбулаторных условиях - скорая помощь, а продолжаться в условиях приемного отделения стационара, отделений интенсивной терапии или реанимации. Основными медикаментами купирования AC являются:

1. Глюкокортикоиды (ГК) - Триамцинолон (азмакорт), Будесонид (пульмикорт), Преднизолон. принадлежат к числу наиболее эффективных противоастматических средств. Механизм их действия сложный. При лечении бронхиальной астмы на первом плане следующие эффекты:

Противовоспалительное действие - снижение высвобождения медиаторов воспаления (прост

Разрабатывая общие подходы использования в фармакотерапии конкретных лекарственных препаратов, необходимо учитывать, что различные виды лекарственных форм имеют различную биодоступность. Если всасывание лекарственного вещества зависит в основном от его физико-химических свойств, то биодоступность - в значительной степени от свойств лекарственной формы. В связи с этим важное клиническое значение приобретает понятие эквивалентности и биодоступности лекарственных препаратов.

Фармацевтическая (химическая) эквивалентность лекарственных препаратов означает, что они содержат одинаковое количество данного активного вещества и соответствуют действующим стандартам, тогда как их неактивные компоненты могут различаться.

Понятие биоэквивалентности относится к химически эквивалентным препаратам, при введении которых одному пациенту в одинаковых дозах и по одинаковой схеме в крови и тканях накапливается активное соединение в одинаковых концентрациях.

Понятие терапевтической эквивалентности относится к лекарственным препаратам, которые при введении одному пациенту в равных дозах и по одинаковой схеме обнаруживают практически одинаковую терапевтическую эффективность или токсичность; при этом данные препараты могут быть небиоэквивалентными.

Представление об эффективности лекарственного препарата всегда связывают с его биодоступностью . Количественной характеристикой, определяющей биодоступность лекарственных препаратов (по определению FDA), является скорость и степень накопления лекарственных веществ в месте их предполагаемого действия. Однако получить образцы тканей и исследовать их на содержание лекарственных веществ в эксперименте невозможно. Поэтому о биодоступности лекарственной субстанции судят по ее концентрации в крови. На практике определяют абсолютную и относительную биодоступности.

Абсолютной биологической доступностью является отношение (в %) количества всосавшегося лекарственного вещества, введенного в виде пероральной или другой лекарственной формы, к количеству всосавшегося

того же вещества, в той же дозе, но в виде внутривенной инфузии или инъекции, обеспечивающих 100% биодоступность.

Относительная биодоступность лекарственного вещества может быть измерена путем сравнения площадей под фармакокинетическими кривыми, характеризующими концентрацию вещества в сыворотке крови обоих лекарственных препаратов при тождественном способе их введения, например пероральном или ректальном. Биодоступность оценивается по концентрации лекарственного вещества в крови или в моче, если вещество выделяется из организма в неизмененном состоянии.

Если лекарственные препараты имеют одинаковую биодоступность в тождественных условиях, их считают биоэквивалентными .

По мнению FDA, препараты могут быть биоэквивалентными, несмотря на различия в скорости и степени всасывания (когда скорость всасывания не является решающей характеристикой для достижения эффективной концентрации активного вещества в организме или является несущественной для проявления терапевтического эффекта препарата). В отдельных случаях скорость всасывания действующего вещества из лекарственных препаратов может влиять на эффективность лечения. С одной стороны, при медленном всасывании концентрация вещества в крови может быть ниже минимальной терапевтической, что не обеспечивает желаемого лечебного эффекта, а с другой - при слишком быстром всасывании она может сильно превышать порог допустимой концентрации, что вызывает нежелательные побочные эффекты, или оказывается токсичной. Поэтому лекарственные препараты, характеризующиеся незначительной разницей между минимально эффективной и максимально переносимой дозами вещества, будут биоэквивалентными в том случае, если и степень, и скорость их всасывания будут одинаковыми.

Проблема биодоступности приобретает особую остроту, когда лекарственные препараты предназначены для приема внутрь. С позиции клинической фармации важное значение имеет различие биодоступности одного вещества из различных видов лекарственных форм. Ее определение затрудняется в невозможности учета всех индивидуальных особенностей пациента и различных свойств лекарственных форм. При пероральном приеме препаратов лекарственное вещество, прежде чем попасть в системный кровоток, претерпевает целый ряд превращений и достигает места назначения в меньшем количестве, что и обуславливает низкую его биодоступность (например, норэпинефрин, тестостерон, фенацетин и др.). Причинами низкой биодоступности вещества могут быть недостаточное время его пребывания в ЖКТ, а также возрастные, половые и генетически обусловленные различия, разная активность пациента, наличие стрессовых ситуаций, наличие тех или иных болезней и т. д. Биодоступность вещества уменьшается и под действием многочисленных факторов, .

Особые проблемы возникают при продолжительной терапии, когда больного, адаптировавшегося к одному виду лекарственной формы, переводят на другую, неэквивалентную. В этом случае может снизиться уровень эффективности терапии, возникнуть токсические эффекты. Такие случаи известны при замене лекарственных препаратов дигоксина, фенитоина и др.

Иногда удается достичь терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов, несмотря на различия их биодоступности. Например, различие между терапевтической и токсической концентрациями бензилпенициллина велико, поэтому колебания его концентрации в крови, обусловленные разной биодоступностью лекарственных препаратов, могут существенно не сказываться на их терапевтической эффективности или безопасности. Напротив, для лекарственных препаратов с относительно небольшим различием между терапевтической и токсической концентрациями разница в биодоступности имеет большое значение.

Поскольку терапевтический эффект, его продолжительность и выраженность обуславливается временной зависимостью концентрации лекарственного вещества в плазме крови, обычно учитывают три параметра - максимальную концентрацию вещества в крови, время ее достижения и площадь под кривой, полученной в координатах концентрация-время.

Из рисунка видно, что концентрация вещества в крови возрастает с увеличением скорости и степени его всасывания и достигает максимума, когда скорость выделения вещества из организма становится равной скорости всасывания. Чем медленнее происходит всасывание вещества, тем позже достигается его максимальная концентрация.

Однако оценка биодоступности с учетом данных о максимальной концентрации лекарственного вещества в крови может оказаться недостаточно точной, поскольку с поступлением вещества в системный кровоток начинается его элиминация. Время достижения максимальной концентрации зависит от скорости всасывания вещества и служит показателем этой скорости. Наиболее важным показателем биодоступности является площадь под кривой зависимости концентрации (ПКК) от времени. Она прямо пропорциональна общему содержанию неизмененного вещества в плазме крови. Для определения ПКК осуществляют забор крови до полной элиминации вещества. Два лекарственных препарата, имеющие идентичные кривые скорости и степени абсорбции можно считать биоэквивалентными. Если препараты имеют одинаковые ПКК, но различаются по форме кривых зависимости концентрации от времени, их считают эквивалентными по степени абсорбции, но различающимися по ее скорости.

Определение биодоступности при многократном введении лекарственного препарата предпочтительнее. ПКК измеряют в один из промежутков между двумя последовательными введениями. Более точные усредненные результаты получаются при определении биодоступности в течение суток. Если лекарственное вещество экскретируется с мочой (в основном в неизмененном виде), то его биодоступность можно оценить, определив общее количество в течение времени, равного 7-10 периодам полужизни вещества. Более точное определение биодоступности возможно при исследовании крови и мочи одновременно.

Таким образом, биодоступность и биоэквивалентность являются важнейшими показателями качества лекарственных препаратов при характеристике их терапевтических возможностей.

Для оказания терапевтического эффекта ЛС должно быть доставлено в те органы или ткани, в которых осуществляется его специфическое действие (в биофазу). При внутрисосудистом введении лекарство сразу и полностью попадает в кровеносное русло. При других путях введения (перорально, в/м, п/к и т. д.) прежде чем попасть в кровоток, лекарственное вещество должно пройти ряд биологических мембран клеток (слизистой желудка, клеток печени, мышц и т. д.) и только тогда какая-то часть его попадет в системный кровоток. Эффект препарата во многом зависит от того, какая часть от введенной дозы ЛС попадает в системный кровоток. Этот показатель характеризует биологическую доступность средства (F). Таким образом, посуществу, биодоступность лекарства отражает концентрацию его у рецепторов, то есть в крови и тканях организма после всасывания. Естественно, что биодоступность одного и того же средства будет разная у каждого больного. Очевидно, что при внутивенном введении лекарства биодоступность его равна приблизительно 100%, а при других путях введения биодоступность почти никогда не достигает 100%.

Различают абсолютную и относительную биодоступность .

Абсолютная биодоступность - это доля поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после в/венного введения.

Относительная биодоступность - определяет относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата и из препаратов сравнения. Другими словами, относительная биодоступность определяется для различных серий препаратов, для ЛС при изменении технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для различных лекарственных форм. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Этот термин важен при сравнении 2-х препаратов между собой.

Сравнительная биодоступность одних и тех же препаратов, сделанных разными фирмами (пример: кокарбоксиназа польского поисхождения и сделанная в г. Днепропетровске), определяется путем сопоставления химической, биологической и терапевтической эквивалентностей.

Химическая эквивалентность - это совпадение у препаратов не только химической формулы лекарств, но и совпадение изомерии, пространственной конфигурации атомов в молекуле лекарственного вещества.

Биологическая эквивалентность означает одинаковоую, равную концентрацию действующего вещества в крови при приеме препарата разных фирм.

Терапевтическая эквивалентность подразумевает одинаковый, равноценный терапевтический эффект.

Если перечисленные 3 характеристики совпадают, говорят, что ЛС обладают равной биодоступностью (биодоступны). В настоящее время имеется много примеров того, что аналогичные препараты биологически неэквивалентны вследствие различий в биодоступности. Практикующий врач должен помнить об этом, особенно при переводе больного с одного препарата на аналогичный препарат другой фирмы.

ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОДИНАМИКИ

Фармакодинамика (ФД) - это раздел фармакологии, изучающий:

1) механизмы действия (то есть сущность процессов взаимодействия с тканевыми, клеточными или субклеточными рецепторами - специфическими или неспецифическими)

2) фармакологические эффекты (содержание и изменения влияния препарата в зависимости от возраста, пола больного, характера и течения заболевания, сопутствующей патологии)

3) локализацию действия лекарств.

Более коротко ФД можно определить как раздел фармакологии, изучающий действие лекарственных средств на организм.

Знание механизма действия ЛС позволяет врачу осмысленно выбрать необходимый препарат для лечения.

Основные механизмы действия лекарств включают:

¾  действие на специфические рецепторы (агонисты и антагонисты);

¾  влияние на активность ферментов (индукция и ингибирование);

¾  влияние на мембраны клеток;

¾  прямое химическое взаимодействие лекарств.

Термин рецептор применяется к клеточной макромолекуле, с которой препарат связывается для достижения его эффекта. Наиболее важной группой рецепторов для лекарств являются протеины, физиологически работают как рецепторы эндогенных регуляторных лигандов (например, рецепторы гормонов, нейротрансмиттеров). Многие лекарства действуют на такие рецепторы и часто являются высокоселективными благодаря специфичности физиологических рецепторов. Регуляторная активность рецептора может проявляться как следствие прямого действия на клеточные мишени, эффекторные протеины, или через промежуточные клеточные сигнальные молекулы (трансдуктор). Взаимодействие рецептора, клеточной мишени и промежуточных молекул рассматривают как рецептор-эффекторные систему.

Рецепторы связанные с G-протеином. Большое семейство рецепторов для многих существующих лекарств (биогенные амины, эйкозаноиды, пептидные гормоны, опиоиды, аминокислоты) включает гетеротримерные регуляторные протеины, связанные с гуанинтрифосфатом (G-протеины). G-протеины являются сигнальными трансдукторами, передающие информацию от рецепторов эффекторным протеинам, таким как аденилатциклаза, фосфолипаза С, фосфодиэстеразы, Са 2+ - и К + -ионные каналы мембрани.

Рецепторы для ферментов. Группа рецепторов с внутренней ферментной активностью включает протеинкиназы клеточной поверхности, распространяющие регуляторные сигналы через эффекторные протеины на внутренней поверхности клеточной мембраны. Фосфорилирование протеинов может изменять биохимическую активность эффектора, или его взаимодействие с другими протеинами. Большинство рецепторов, является протеинкиназами, фосфорилируют тирозин в субстрате. Эта группа включает рецепторы к инсулину, факторам роста. Некоторые рецепторные протеинкиназы фосфорилируют серин и треонин.

Для рецепторов, связывающих предсердный натрийуретический пептид, гуанилин и урогуанилин, внутриклеточной структурой является гуанилилциклаза, а не протеинкиназа. Гуанилилциклаза участвует в секреции вторичного мессенжера циклического гуанозинмонофосфата (ГМФ), активирующего циклическую ГМФ-зависимую протеинкиназу и активирует несколько нуклеотидных фосфодиэстераз.

Ионные каналы. Рецепторы для некоторых нейротрансмиттеров формируют селективные ионные каналы. Эта группа включает никотиновые холинергические рецепторы, рецепторы ГАМК, рецепторы для глутамата, аспартата и глицина.

Рецепторы регулирующих транскрипцию. Рецепторы для стероидных и тиреоидных гормонов, витамина D, ретиноидов - это растворимые протеины, которые связываются с ДНК и регулируют транскрипцию специфических генов.

Избирательная чувствительность лекарства к рецептору означает тот факт, что лекарственное вещество может, во-первых, связываться с рецептором, то есть обладает аффинитетом или сродством к нему. Другими словами, сродство или аффинитет означает способность лекарственного вещества к связи с рецептором.

ЛС, действие которых связано с прямым возбуждением или повышением функциональных возможностей (способностей) рецепторов, называются АГОНИСТАМИ, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, - АНТАГОНИСТАМИ. Другими словами, если лекарственное вещество имеет обе характеристики (то есть и сродство и внутреннюю активность), то оно является агонистом. Поэтому, агонист - это вещество с высоким аффинитетом к рецептору и высокой внутренней активностью. Если же вещество имеет способность только связываться с рецептором (то есть обладает сродством), но при этом неспособно вызывать фармакологические эффекты, то оно вызывает блокаду рецептора и называется антагонистом.

Препараты, имеющие то же сродство к рецептору, что и агонист, или более слабое, но обладающие менее выраженной внутренней активностью, называются частичными агонистами или агонистом-антагонистом. Эти препараты, используемые одновременно с агонистами, снижают действие последних, вследствие их способности занимать рецептор.

Пример: атропин - имеет большую активность, чем ацетилхолин (эндогенный медиатор). Атропин провзаимодействует с рецепторами, но так как не имеет внутренней активности, физиологического эффекта не вызовет. Ввиду большего сродства к рецептору по сравнению с ацетилхолином, он будет препятствовать действию агониста, а именно ацетилхолина, а значит являться его антагонистом.

Лекарственные вещества могут действовать подобно или противоположно эндогенным медиаторам. Если лекарственное вещество действует подобно медиатору (ацетилхолину, норадреналину и др.), - такое вещество называется МИМЕТИК. Mim - корень "мим", пантомима, мимикрия. Отсюда холиномиметик, адреномиметик.

Лекарственное вещество, препятствующее взаимодействию медиатора с рецептором, называется блокатором (холиноблокатор, адреноблокатор, гистаминоблокатор и т. д.).

В литературе можно встретить термин "литик" (лизис - растворение, физический процесс). Термин довольно старый, однако иногда используется (холинолитик, адренолитик). Таким образом, термины "литик" и "блокатор" используют как синонимы.

Виды действия лекарств:

1) местное действие - действие вещества, возникающее на месте его приложения. Пример: использование местных анестетиков - внесение раствора дикаина в полость конъюктивы. Использование 1% раствора новокаина при экстракции зуба. Этот термин несколько условен, так как истинно местное действие наблюдается крайне редко, в силу того, что так как вещества могут частично всасываться, либо оказывать рефлекторное действие.

2) рефлекторное действие - это когда ЛС действует на путях рефлекса, то есть оно влияет на экстеро- или интерорецепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соотвтетствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания улучшает их трофику рефлекторно (эфирное горчичное масло стимулирует экстерорецепторы кожи). Препарат цититон (дыхательный аналептик) оказывает возбуждающее действие на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания. Другой пример - использование нашатырного спирта при обмороке (аммиак), рефлекторно улучшающего мозговое кровообращение и тонизирующго жизненные центры.

3) резорбтивное действие - это когда действие вещества развивается после его всасывания (резорбция - всасывание; лат. - resorbeo - поглащаю), поступления в общий кровоток, затем в ткани. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного средства и его способности проникать через биологические барьеры. Если вещество взаимодействует только с функционально одноз начными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, действие такого вещества называется ИЗБИРАТЕЛЬНЫМ. Так, некоторые курареподобные вещества (миорелаксанты) довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. Действие препарата празозина связано с избирательным, блокирующим постсинаптические альфа-один адренорецепторы эффектом, что ведет в конечном счете к снижению артериального давления. Основой избирательности действия ЛС (селективности) является сродство (аффинитет) вещества к рецептору, что определяется наличием в молекуле этих веществ определенных функциональных группировок и общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данными рецепторами, то есть КОМПЛЕМЕНТАРНОСТЬЮ.

Любой человек, принимая лекарство, всегда ждет максимально быстрого и качественного действия от него. Однако очень часто ожидаемое улучшение не наступает. Больного посещает недоумение. Почему так случается, ведь таблеточку я съел! Может она поддельная?!

Медику же в этой ситуации все ясно. Биодоступность средств разная. Поэтому представление об эффективности лекарств в медицине всегда связывают с их биологической доступностью, или биодоступностью, о которой мало что известно простому люду. Почему же она так важна?

Что такое биодоступность лекарственных средств?

Дабы добиться нужного лечебного эффекта, лекарство необходимо доставить в «органы-мишени», где собственно проявляется его действие. Биодоступностью называют способность фармпрепарата усваиваться в живом организме. Степень усвоения лекарства определяет скорость наступления и качество лечебного эффекта. Так на пути большинства таблеток до органов, на которые они должны подействовать, встречается…наш желудок. Чтобы вещества скрытые внутри таблетки не были уничтожены соляной кислотой желудочного сока сразу же, еще до начала всасывания в кровь, многие вещества помещены в растворимые капсулы. Они так быстро не разрушаются, как таблетки без оболочки. Данная мера, как и ряд других, повышает биодоступность того или иного препарата.

Главная характеристика биодоступности фармпрепаратов – скорость усвоения и степень накопления терапевтически значимого вещества в месте проявления его специфического действия. Биодоступность лекарств оценивается по концентрации активных компонентов медикамента в артериальной крови, так как экспериментально взять образец нужной ткани и исследовать на состав медикамента невозможно.

Биологическую доступность подразделяют на:

Абсолютную - процентное соотношение массы поглощенного лекарства введенного внесосудистым путем и массы этого ж вещества, только попавшего в кровоток напрямую (внутривенная инъекция, инфузия).

Относительную – показывает относительную степень усвоения лекарства из исследуемого фармпрепарата в сравнении с усвоением лечебного вещества из проверенных медикаментов. Оценивается она по содержанию активного компонента в крови и моче, применяется для изучения лекарств разных производителей.

На биодоступность медпрепаратов всегда оказывают влияние следующие факторы:

1. Путь введения (об этом мы говорили выше на примере прохождения средсвом желудка).

2. Лечебная доза, количество действующего вещества.

3. Индивидуальные особенности человека.

4. Химическая структура (некоторые лекарства, к примеру, пенициллин, инсулин, разрушаются в кислой среде желудка, и поэтому их не назначают принимать внутрь).

5. Состояние здоровья больного, его пищеварительного тракта, сердечно - сосудистого аппарата, печени и почек (например, при ускоренной перистальтике нарушается всасывание, что снижает биодоступность).

6. Биофармацевтические параметры (форма выпуска лекарства, состав и особенности его производства).

Биофармацевтические факторы очень значимы для энтеральных лекарств (капсул, таблеток). При внутреннем приеме медикаментов активное соединение, перед попаданием в системный кровоток поддается некоторым превращениям, и места назначения достигает в существенно меньшем объеме. Этим обуславливается низкая биодоступность пероральных лекарств (к примеру, фенацетина, тестостерона, норэпинефрина).

Причинным фактором иногда выступает недостаточно долгое пребывания в ЖКТ, присутствие некоторых заболеваний, генетические и возрастные особенности, пол, активность пациента, стрессоустойчивость и др. Также биодоступность снижается когда неправильно подобрана форма препарата и лекарственная субстанция не может полностью растворится в ЖКТ, или же разрушается в кислой среде желудке. Процесс всасывания лекарства может быть нарушен одновременным приемом других медикаментов.

Биодоступность разных фармпрепаратов

Лекарственное вещество попадает в систему крови в полном объеме только при внутрисосудистой инъекции. Когда лекарство вводиться иным путем (внутримышечный укол, пероральный прием, подкожное введение), ему доводиться преодолевать препятствия. Химическое соединение проходит через ряд клеточных мембран (мышцы, слизистая желудка, печень) и претерпевает изменений, «рассасывается». В результате кровеносной системы достигает только часть введенной дозы. А терапевтический эффект напрямую зависти от того насколько велика эта часть. И чем она больше, тем эффективнее будет лечение и доступность лекарства.

Определение биодоступности медикаментов заключается в оценке объема терапевтически активных компонентов, которые достигли кровеносного русла и стали доступными в месте проявления их действия.

Биодоступность лексредства (лекарственного средства) главным образом определяется формой выпуска. Парентеральное введение обеспечивает абсолютное всасывание. У других лекарственных форм этот показатель всегда будет меньше 100%. Поэтому различные виды лекарственных средств усваиваются в разной степени. Одно и то же лекарство, введенное разными способами, будет иметь разную биологическую доступность.

Например, при употреблении пероральных форм препарата Но-шпа пиковая концентрация активного вещества в крови достигается через 45-60 минут после приема, когда внутривенное введение дает эффект за считанные минуты и обеспечивает полное усвоение введенной дозы. Кроме того, после пресистемного метаболизма при внутримышечном, внутреннем и ректальном введении кровеносного русла достигает лишь 65% принятой дозы.

Обычно, в состав лекарства входят вспомогательные компоненты, которые не проявляют никаких фармакологических эффектов (индифферентные). Однако, иногда, они способны изменять биодоступность. Некоторые соединения, используемые для изготовления таблеток и капсул, могут негативно влиять на скорость растворения активного соединения. Правильному усвоению может помешать малая способность наполнителя диспергироваться. Биодоступность сильно зависима от характера покрытия, его состава (для капсулированных и таблетированных препаратов) и от технологии грануляции (для порошков). Так что активное вещество в капсуле таблетки – тоже не всегда хорошо усваивается.

Важно понимать, что любое серьезное лекарство должно использоваться по назначению врача. Только медицинский специалист способен точно определить какой препарат и в какой форме подойдет именно вам с учетом его биодоступности. Бесконтрольный прием лекарственных средств может быть не только безрезультативным, а еще и опасным для здоровья человека, что чревато серьезными последствиями. Впрочем, безрезультатность иногда также смертельна, когда требуется быстрое действие фармакологического средства.

Надеюсь Вам теперь несколько понятнее стал такой медицинский термин, как «биодоступность лекарственных средств», это что такое, вы теперь сможете разъяснить кому угодно.

В широком смысле это количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме человека (способность препарата усваиваться). Биодоступность это главный показатель, характеризующий количество потерь, т.е. чем выше биодоступность лекарственного вещества, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.

[ППК] по * ДОЗА вв F= ─────────────── [ППК] вв * ДОЗА по

[ППК] по * ДОЗА вв относительная биодоступность= ─────────────── [ППК] вв * ДОЗА по

Индуцирование ферментами проявляется в виде увеличения скорости метаболизма, напр., фенитоин (противоэпилептический препарат) индуцирует цитохромы CYP1A2, CYP2C9,CYP2C19 и CYP3A4.

Ингибирование ферментами характеризуется снижением скорости метаболизма. Напр., грейпфрутовый сок угнетает функцию CYP3A → это сопровождается повышением концентрации нифедипина.

Индивидуальные вариации различий в метаболизме

Возраст: Как общее правило, лекарственные средства метаболизируются медленее во время внутриутробного развития, новорожденными и в гериатрических группах.
Фенотипические различия, энтерогепатическое кровообращение, диета , пол .
Болезненное состояние, например, печеночная недостаточность, слабая деятельность почек.

Каждый из перечисленных факторов может вариировать от больного к больному (межиндивидуальная вариабельность) и даже у одного и того же больного за определенный период времени (внутрииндивидуальная вариабельность). Существуют и другие влияния. Так, поступило ли лекарство во время приема пищи или вне его, повлияет на всасывание препарата. Лекарственные средства, принятые одновременно, могут изменить всасывание и метаболизм в результате первичного прохождения. Кишечная моторика меняет скорость растворения лекарства и влияет на темп его разрушения кишечной микрофлорой. Болезненные состояния, влияющие на метаболизм в печени или функцию желудочно-кишечного тракта, также привносят свой вклад.

Относительная биодоступность весьма чувствительна к характеру лекарственной формы и применяется для характеристики биоэквивалентности двух лекарственных препаратов, как это видно из соотношения Исследование/Стандарт в ППК. Максимальная концентрация лекарственного препарата, достигнутая в плазме или сыворотке (Cmax) обычно используется для характеристики биоэквивалентности.