Дезогестрел влияние на организм. Фармакологические аспекты дезогестрела.клинические особенности применения препаратов новинет и регулон компании «гедеон рихтер» а.о

Название препарата: ЛАКТИНЕТ® (LACTINETTE)

Международное наименование: desogestrel (дезогестрел)
КФГ: Гестаген для пероральной контрацепции
Владелец рег. удостоверения: GEDEON RICHTER Plc. (Венгрия)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОСТАВ И УПАКОВКА:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой "D" на одной стороне и "75" - на другой.

Вспомогательные вещества: D,L-α-токоферол, кремния диоксид коллоидный, стеариновая кислота, магния стеарат, крахмал картофельный, повидон К30, лактозы моногидрат.

Состав пленочной оболочки: опадрай II белый (титана диоксид (Е171), CI 77891, тальк, макрогол 3000, поливиниловый спирт).

28 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
28 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Гестагенсодержащий контрацептив для перорального применения, действующим веществом которого является дезогестрел. Как и другие гормональные контрацептивы, в состав которых в качестве активного компонента входит исключительно прогестаген, Лактинет® можно принимать женщинам в период грудного вскармливания, а также при наличии противопоказаний к эстрогенам или нежелании использовать эстрогенсодержащие контрацептивы.

В отличие от других гестагенных контрацептивов, противозачаточное действие препарата Лактинет® объясняется торможением процесса овуляции, что подтверждается отсутствием овуляторного фолликула при ультразвуковом исследовании и отсутствии повышения значений лютеотропного гормона (ЛТГ) и прогестерона в крови в середине менструального цикла. В то же время дезогестрел, так же как и другие прогестагены, обладает свойством повышать вязкость слизи шейки матки, препятствуя продвижению сперматозоидов.

Индекс Перля (показатель, отражающий наступление беременности у 100 женщин в течение года контрацепции) составляет 0.4, что сопоставимо с использованием комбинированных гормональных контрацептивов для перорального применения. Применение препарата Лактинет® ведет к снижению содержания эстрадиола в плазме крови до значений, соответствующих ранней фолликулярной фазе.

Прогестагены влияют на углеводный и липидный обмен.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Всасывание

При приеме внутрь дезогестрел всасывается быстро. Средняя Cmax в сыворотке крови достигается через 1.8 ч (Тmax) после приема таблетки. Биодоступность этоногестрела составляет около 70%.

Распределение

Этоногестрел в 95.5-99% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и в меньшей степени с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).

Метаболизм

Дезогестрел путем гидроксилирования и дегидрогенизации метаболизируется в активный метаболит этоногестрел. Этоногестрел метаболизируется путем образования сульфатных и глюкуронидных конъюгатов.

Выведение

Средний T1/2 этоногестрела около 30 ч, как при однократном, так и при многократном приеме. Равновесные концентрации в плазме крови устанавливаются через 4-5 дней. Этоногестрел и его метаболиты выводятся почками и через кишечник (в соотношение 1.5:1) в виде свободных стероидов и конъюгатов.

У кормящих матерей этоногестрел выделяется с грудным молоком в соотношении молоко/сыворотка крови 0.37-0.55. Таким образом, при примерном потреблении молока матери в количестве 150 мг/кг массы тела/сут новорожденный может получать 0.01-0.05 мкг этоногестрела/кг/сут.

ПОКАЗАНИЯ

— контрацепция.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

При отсутствии предшествующего применения гормональных контрацептивов (в течение последнего месяца) прием таблеток начинают с 1-го дня меструального цикла по 1 таб./сут, по возможности в одно и то же время суток, следуя в указанном на упаковке направлении, чтобы перерыв между приемом двух таблеток составлял 24 ч, при необходимости с небольшим количеством жидкости. Данный препарат не требует перерыва в приеме. Каждую следующую упаковку следует начинать сразу после окончания предыдущей.

Первый прием препарата

Женщины, которые в предыдущем месяце не принимали пероральных контрацептивов

Прием первой таблетки следует начинать с 1-го дня менструального цикла (менструации). В этом случае не требуется применение дополнительных методов контрацепции.

Прием таблеток можно начинать и со 2-5-го дня менструации, но в этом случае в первом цикле надо применять дополнительные методы контрацепции в первые 7 суток приема таблеток.

Женщины, которые переходят с другого комбинированного перорального контрацептива (КПК) на Лактинет®

По возможности на следующий день после принятия последней таблетки предыдущего КПК. В этом случае не требуется применение дополнительных методов контрацепции.

Женщины, которые переходят с монокомпонентных препаратов, содержащих только прогестаген (мини-пили, инъекции, имплантаты или внутриматочные противозачаточные средства, выделяющие прогестаген)

При переходе от мини-пили прием препарата можно начать в любой день, в случае инъекций - в день, когда следовало бы делать очередную инъекцию, в случае имплантата - в день после его удаления.

Прием препарата после аборта в I триместре беременности

После аборта в I триместре беременности прием препарата рекомендуется начинать сразу же после аборта, и в этом случае нет необходимости в применении дополнительных методов контрацепции.

Прием препарата после родов или после прерывания беременности во II триместре

Прием препарата начинают не ранее 21-28-го дня после прерывания беременности во II триместре или после родов. Если прием препарата предполагают начинать позже, то необходимо употреблять барьерный способ контрацепции на протяжении первых 7 дней. Кроме этого, если перед началом применения препарата имели место незащищенные половые контакты, необходимо исключить беременность или перенести начало приема препарата на первый день следующей менструации (при восстановлении менструального цикла).

Пропущенные (забытые) таблетки

Эффективность контрацептива уменьшается, если между приемами двух таблеток прошло более 36 ч. Если перерыв не превышает 12 ч, противозачаточный эффект не снижается, и применение дополнительного противозачаточного метода не требуется. Прием остальных таблеток продолжают по обычному расписанию.

В случае более чем 12-часового перерыва противозачаточный эффект может снизиться. Для достижения эффективной блокировки гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы необходимо ежедневно принимать препарат на протяжении 7 дней. Таким образом, при перерыве, превышающем 12 ч, прием препарата продолжают в обычном режиме, однако, в последующие 7 дней необходимо использовать дополнительные (барьерные) методы контрацепции. Если прием таблетки был пропущен на первой неделе применения препарата и в предшествующие 7 дней имел место незащищенный половой акт, то нельзя исключить вероятность наступления беременности.

Меры, принимаемые в случае рвоты

Если в течение 3-4 ч после приема таблетки развивается рвота, то таблетка всасывается неполностью. В этом случае следует поступать также, как в случае пропущенных таблеток. Необходимую таблетку (необходимые таблетки) следует восполнить из другой упаковки.

Наблюдение

Несмотря на регулярный прием таблеток, могут возникать нарушения менструации. Если менструация возникает очень часто и нерегулярно, следует рассмотреть возможность применения другого метода контрацепции. Если расстройства сохраняются, необходимо исключить органическую причину.

Тактика при возникшей во время применения препарата аменорее зависит от того, принимались ли таблетки в соответствии с инструкцией или нет, может потребоваться проведение теста на беременность.

Если возникла беременность, прием препарата необходимо прекратить.

Необходимо помнить, что прием препарата Лактинет® не предохраняет от инфицирования ВИЧ и другими заболеваниями, передающимися половым путем.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Наиболее частым побочным эффектом, о котором сообщалось в клинических исследованиях, были нерегулярные менструации. До 50% женщин, применявших дезогестрел, отмечали ациклические кровянистые выделения: у 20-30% женщин менструации становятся более частыми, в то время как у других 20% - более редкими или даже полностью могут прекратиться. Менструации могут также стать более длительными. После нескольких месяцев приема препарата менструации имеют тенденцию становиться менее частыми. Информирование врача, наблюдение врачом, а также использование дневника менструаций может повысить результаты применения препарата.

Ниже приведены нежелательные эффекты, имеющие установленную, вероятную и возможную связь с применением препарата.

В том случае, если наблюдается любое из нижеперечисленных состояний/факторов риска, нужно тщательно взвешивать ожидаемые преимущества и риск применения контрацептива при консультировании с лечащим врачом на протяжении всего периода контрацепции. При появлении, усилении, изменении любого из нижеперечисленных состояний/факторов риска, пациентке необходимо немедленно обратиться к врачу для решения вопроса о возможности дальнейшего применения препарата.

Часто: акне, тошнота, изменения настроения, снижение либидо, болезненность молочных желез, нарушение менструального цикла, головная боль, увеличение массы тела.

Нечасто: алопеция, усталость, рвота, дискомфорт при ношении контактных линз, вагинит, дисменорея, кисты яичника.

Редко: покраснение кожи, сыпь, крапивница, узловатая эритема.

Хотя достоверная связь с приемом гестагенов не установлена, при их приеме возможны холестатическая желтуха, кожный зуд, холелитиаз, хорея, герпес беременных, отосклероз, глухота, развитие гемолитико-уремического синдрома.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

— наличие в настоящее время или в анамнезе венозной тромбоэмболии (в т.ч. тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии);

— тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функции печени);

— печеночная недостаточность в настоящее время или в анамнезе;

— установленные или предполагаемые злокачественные гормонозависимые опухоли (в т.ч. рак молочной железы);

— рак печени;

— кровотечение из влагалища неясной этиологии;

— установленная или предполагаемая беременность;

— непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

— длительная иммобилизация, в т.ч. связанная с операцией или заболеванием (риск венозной тромбоэмболии);

— повышенная чувствительность к дезогестрелу или другим компонентам препарата.

С осторожностью:

— резистентная артериальная гипертензия, развивающаяся на фоне приема препарата, в т.ч. при неэффективности антигипертензивной терапии;

— хлоазма, особенно при наличии хлоазмы во время беременности в анамнезе;

— сахарный диабет (из-за возможного влияния прогестагенов на чувствительность периферических рецепторов к инсулину и на толерантность к глюкозе);

— порфирия;

— системная красная волчанка;

— герпес (во время беременности в анамнезе).

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

Препарат противопоказан к применению при беременности. В доклинических исследованиях при введении очень высоких доза прогестагена наблюдали маскулинизацию плода женского пола.

В эпидемиологических исследованиях не выявлено повышенного риска тератогенного эффекта и врожденных дефектов развития среди детей, матери которых принимали пероральные гормональные контрацептивы до беременности или непреднамеренно - в ранние сроки беременности.

Как и остальные препараты, содержащие только прогестаген, Лактинет® не влияет на качество и количество материнского молока, но небольшое количество метаболита дезогестрела (этоногестрел) выделяется с материнским молоком и составляет примерно 0.01-0.05 мкг/кг/сут (при количестве потребляемого грудного молока 150 мл/кг/сут). Результаты 7-месячного наблюдения не выявили повышенных рисков для детей, находящихся на грудном вскармливании при оценке их роста, психомоторного и физического развития.

Тем не менее, необходимо тщательное динамическое наблюдение за развитием и ростом ребенка при грудном вскармливании, если женщина с целью контрацепции использует препарат Лактинет®.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

При наличии какого-либо состояния или фактора риска врач должен соотнести предполагаемую пользу и потенциальный риск от применения препарата Лактинет® индивидуально для каждой женщины до начала гормональной контрацепции. В случае появления какого-либо нежелательного эффекта или фактора риска необходимо сразу же поставить лечащего врача в известность для решения вопроса о целесообразности дальнейшего приема препарата.

Больные сахарным диабетом должны быть под внимательным наблюдением на протяжении первых месяцев использования Лактинета.

Прием Лактинета снижает содержание эстрадиола в крови до значения, соответствующего ранней фолликулярной фазе.

Защитное действие традиционных только прогестагенсодержащих контрацептивов в плане профилактики эктопической беременности не столь выражено, как у комбинированных пероральных контрацептивов, что связывают с относительно часто происходящей на фоне приема только прогестагенсодержащих препаратов овуляцией. Несмотря на то, что Лактинет®, как правило, ингибирует овуляцию, возможность внематочной беременности нужно иметь в виду при дифференциальном диагнозе при развитии у женщины аменореи или болей в животе.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам со склонностью к хлоазме следует избегать солнечного и ультрафиолетового облучения во время приема Лактинета.

Пациенткам с непереносимостью лактозы следует иметь в виду, что 1 таблетка содержит 67.445 мг лактозы моногидрата. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, не должны принимать препарат.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препарат не влияет на способность управлять автотранспортом или другими рабочими механизмами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы: тошнота, рвота, кровянистые выделение/кровотечение из влагалища.

Лечение: специфического антидота нет. Проводят симптоматическую терапию.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Одновременное применение индукторов микросомальных ферментов печени может вызвать прорывное кровотечение и снижение противозачаточного эффекта препарата. Таковыми препаратами являются производные гидантоина (в т.ч. фенитоин), рифабутин, барбитураты, примидон, карбамазепин и рифампицин, а также окскарбазепин, топирамат, фелбамат и гризеофульвин. Специализированных исследований на предмет взаимодействия дезогестрела с другими препаратами не проводилось. Максимальная индукция микросомальных ферментов печени достигается не ранее, чем через 2-3 недели после начала применения соответствующего индуктора и длится до 4 недель после его отмены.

Женщинам, принимающим лекарственные препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени, следует рекомендовать временное дополнительное использование барьерных или иных негормональных методов контрацепции.

Антибиотики (например, ампициллин и тетрациклин) снижают эффективность пероральных противозачаточных средств.

При одновременном применении вышеперечисленных препаратов с дезогестрелом рекомендуется использование барьерного метода контрацепции на протяжении всего курса лечения и в течение 7 дней (для рифампицина - 28 дней) после окончания терапии.

При лечении активированный углем всасывание стероидов, а, следовательно, и контрацептивная эффективность, могут уменьшаться. В этом случае следует придерживаться рекомендаций, приведенных в разделе "Режим дозирования" по пропущенному приему препарата.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ И СРОКИ ГОДНОСТИ

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года. Не использовать препарат после истечения срока годности.

Источник информации: Справочник ВИДАЛЬ "Лекарственные препараты в России".

Описание препарата не предназначено для назначения лечения без участия врача.

Брутто-формула

C 22 H 30 O

Фармакологическая группа вещества Дезогестрел

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

54024-22-5

Характеристика вещества Дезогестрел

Контрацептивный гестагенсодержащий препарат.

Фармакология

Фармакологическое действие - контрацептивное, прогестагенное .

Подавляет овуляцию, способствует сгущению цервикальной слизи, снижает уровень эстрадиола до значений, характерных для ранней фолликулярной фазы. Частота наступления беременности при приеме дезогестрела сопоставима с таковой при назначении комбинированных эстроген-гестагенных ЛС: индекс Перля (количество беременностей, наступивших во время применения метода контрацепции у 100 женщин в течение года) для дезогестрела — 0,4 (для препаратов с 0,03 мг левоноргестрела — 1,6). Не вызывает существенных изменений со стороны углеводного, липидного обмена и показателей гемостаза.

Фармакокинетика. Быстро и почти полностью биотрансформируется путем гидроксилирования и дегидрогенизации с образованием активного метаболита — этоногестрела, который метаболизируется путем образования сульфатных и глюкуронидных конъюгатов. Биодоступность — 70%. T max — 1,8 ч. Этоногестрел связывается с белками плазмы: с альбумином — 66±12%, с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПС) — 31±12%. C ss достигается через 4-5 дней приема препарата. Проникает в грудное молоко в соотношении 0,33-0,55 (при полном объеме потребляемого молока 150 мл/кг/сут новорожденный может получить 0,01-0,05 мкг). В равновесном состоянии, на 21-й день, T 1/2 — 27,8±7,2 ч. Этоногестрел и его метаболиты выводятся с мочой и фекалиями в соотношении 1,5/1 (в виде свободных стероидов и в виде конъюгатов).

Применение вещества Дезогестрел

Контрацепция.

Противопоказания

Гиперчувствительность, установленная или предполагаемая беременность, тромбоэмболия (включая тромбоз глубоких вен голени, тромбоэмболию легочной артерии, в т.ч. в анамнезе), печеночная недостаточность (в т.ч. в анамнезе), гестагензависимые опухоли, вагинальное кровотечение неясной этиологии, рак молочной железы, рак печени, длительная иммобилизация, связанная с операцией или заболеванием (риск венозной тромбоэмболии).

Побочные действия вещества Дезогестрел

Со стороны нервной системы и органов чувств: изменение настроения; редко — головная боль, повышенная утомляемость.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота; редко — рвота.

Со стороны мочеполовой системы: нерегулярные кровянистые выделения; редко — аменорея, снижение либидо; очень редко — вагинит, дисменорея, кисты яичников.

Со стороны эндокринной системы: болезненность молочных желез, увеличение массы тела, акне, алопеция.

Аллергические реакции: в единичных случаях — сыпь, крапивница, узловатая эритема.

Прочие: дискомфорт при использовании контактных линз.

Достоверная связь с приемом гестагенов не установлена: холестатическая желтуха, кожный зуд, холелитиаз, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея, герпес беременных, отосклероз, глухота.

Взаимодействие

При одновременном применении индукторов микросомальных ферментов печени (фенитоин, барбитураты, карбамазепин, рифампицин, окскарбазепин, рифабутин, гризеофульвин) может снижаться эффективность пероральных контрацептивов и увеличиваться риск развития прорывных маточных кровотечений. Максимальный уровень индукции ферментов обычно достигается не ранее чем через 2-3 нед и может сохраняться до 4 нед после отмены сопутствующего препарата.

В исследованиях in vitro показано, что важную роль в превращении дезогестрела в этоногестрел играет изофермент CYP2C9 цитохрома P450, поэтому возможно взаимодействие дезогестрела с субстратами или ингибиторами CYP2C9 (такими как ибупрофен, пироксикам, напроксен, фенитоин, флуконазол, диклофенак, глипизид, целекоксиб, сульфаметоксазол, изониазид, ирбесартан, лозартан, валсартан); клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна.

Антибиотики (например ампициллин и тетрациклин) снижают эффективность контрацептивного эффекта.

Активированный уголь снижает всасывание дезогестрела и уменьшает контрацептивную эффективность.

Передозировка

Симптомы: потенциально возможны тошнота, рвота, незначительные кровянистые выделения из влагалища.

Лечение: симптоматическое, специфического антидота не существует.

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности вещества Дезогестрел

Возможно назначение кормящим матерям, а также женщинам, которым противопоказаны эстрогены.

Следует помнить, что контрацептивная эффективность может уменьшиться, если перерыв между приемом 2 табл. составит более чем 36 ч. Если прием очередной таблетки задержан менее чем на 12 ч, следует принять таблетку, как только женщина об этом вспомнила и принимать последующие таблетки в обычное время. Если прием очередной таблетки задержан более чем на 12 ч, следует придерживаться правил приема таблеток, дополнительно используя в течение последующих 7 дней барьерные методы контрацепции. Если прием таблеток был пропущен в 1 нед их применения и при этом был половой контакт в течение 1 нед, предшествующей пропуску таблеток, следует исключить наличие возможной беременности.

На фоне приема пероральных контрацептивов с возрастом увеличивается риск развития рака молочной железы (не зависит от длительности приема пероральных контрацептивов, а зависит от возраста женщины).

Хотя гестагены могут влиять на резистентность периферических тканей к инсулину и толерантность к глюкозе, нет доказательств того, что больным сахарным диабетом требуется коррекция дозы, однако женщины, больные сахарным диабетом, должны находиться под медицинским наблюдением в течение всего периода лечения.

При аменорее и появлении болей в процессе приема препарата следует помнить о потенциально возможной внематочной беременности.

Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать долгого пребывания на солнце или экспозиции УФ-излучением.

Несмотря на регулярный прием препарата, возможны нерегулярные кровянистые выделения. Если кровотечения достаточно частые и нерегулярные, необходимо решить вопрос о назначении другого контрацептива. Если вышеуказанные симптомы продолжают иметь место и после отмены дезогестрела, следует исключить органическую патологию.

При приеме низкодозированных гормональных контрацептивов размеры фолликулов изредка могут достигать размеров, превышающих нормальные. В большинстве случаев они исчезают самостоятельно, иногда отмечается легкая боль внизу живота, изредка требуется хирургическое вмешательство.

Широкомасштабные эпидемиологические исследования не выявили тератогенного эффекта при приеме пероральных контрацептивов в ранние сроки беременности, а также повышения риска рождения детей с аномалиями.

При приеме рифампицина метод барьерной контрацепции следует использовать на протяжении всего курса лечения и в течение 28 дней после отмены этого препарата.

Статистика свидетельствует о том, что из 100 женщин репродуктивного возраста 36 не пользуются контрацептивами. Между тем, с точки зрения современной биологии (генетики и эмбриологии) жизнь человека как индивидуума начинается с момента слияния ядер мужской и женской половых клеток и образования единого ядра, содержащего неповторимый генетический материал. Во время внутриутробного развития новый человеческий организм не может считаться частью тела матери. Следовательно, искусственное прерывание беременности является намеренным прекращением жизни человека как биологического индивидуума (http://medicinform.net).

По официальным данным, в 1999 г. в Украине количество абортов составляло 36,7 на 1000 женщин фертильного возраста, что значительно превышает аналогичный показатель в развитых странах (Здравоохранение Украины в условиях перманентного реформирования // Медичний ринок. - 2000. - № 1. - С. 3–5). Этот факт настоятельно диктует необходимость более ответственного подхода к планированию семьи, включая рациональное использование естественных факторов и средств контрацепции в целях регулирования рождаемости. В течение нескольких десятилетий для планирования семьи эффективно используют комбинированные пероральные контрацептивы. К сожалению, ряд прогестагенов І и ІІ поколения обладает невысоким селективным действием на рецепторы прогестерона, кроме того, они вызывают ряд побочных эффектов - повышение артериального давления, увеличение резистентности к инсулину, дислипидемию и т.п. Дезогестрел практически лишен указанных недостатков. Данное активное вещество входит в состав современных монофазных комбинированных пероральных контрацептивов, выпускаемых венгерской фармацевтической компанией «Гедеон Рихтер» А.О.: препаратов НОВИНЕТ и РЕГУЛОН .

Этинилэстрадиол является эстрогенным компонентом данных противозачаточных средств. Дезогестрел, производное левоноргестрела, - представитель прогестагенов ІІІ поколения. Дезогестрел характеризуется высокой биодоступностью, составляющей 80% при пероральном применении. В печени дезогестрел подвергается метаболизму с образованием высокоактивного производного - 3-кетодезогестрела. Последний, попадая в системный кровоток, взаимодействует с белками крови; 1/3 общего 3-кетодезогестрела прочно связывается с глобулинами, 2/3 - менее прочно с альбуминами, 2–3% препарата циркулирует в свободной форме. Фармакологической активностью обладает свободный 3-кетодезогестрел, который связывается с рецепторами прогестерона, тестостерона, эстрогена, минералокортикоидов. 3-Кетодезогестрел имеет различную степень сродства к указанным рецепторам, поэтому удельный стимулирующий эффект препарата по отношению к каждому из перечисленных рецепторов значительно отличается (табл. 1). Наибольшее сродство дезогестрел проявляет к рецепторам прогестерона, что обусловливает его выраженное гестагенное действие. В меньшей степени дезогестрел проявляет антиэстрогенный эффект и практически не оказывает андрогенного и эстрогенного действия (Rosenbaum H., 1996).

Таблица 1

Механизм действия прогестагенов по Schindler A., 1999 с сокращениями

Прогестаген	Эффект
	На эндометрий	Анти- гонадо- тропный	Анти- эстро- генный	Эстро- генный	Анабо- лический	Андро- генный	Глюко- кортико- стероидный	Минерало- кортикоидный	Вирили- зирующий	Фемини- зирующий
Прогестерон
Производные 19-нортестостерона
Прогестагены І поколения
Норэтистерон
Линестренол
Норэтинодрел
Прогестагены ІІ поколения
Левоноргестрел
Прогестагены ІІІ поколения
Норгестимат
3-Кетодезогестрел
Гестоден
Производные гидрооксипрогестерона
Ципротерон ацетат
Медроксипрогестерон ацетат

По данным экспериментальных исследований, уровень связывания некоторых представителей прогестагенов І и ІІ поколения с рецепторами прогестерона соответственно на 80 и 40% ниже, чем 3-кетодезогестрела. При этом уровень связывания 3-кетодезогестрела с рецепторами андрогенов ниже, чем ряда других прогестагенов. Отношение процента связывания с рецепторами прогестагенов к проценту связывания с рецепторами андрогенов называется индексом селективности. На сегодняшний день 3-кетодезогестрел имеет самый высокий индекс селективности среди известных прогестагенов (Hoppen H., Hammann P., 1987; Pollow K., 1989; Philips A., 1990).

Доказана клиническая эффективность дезогестрела в составе комбинированных пероральных контрацептивов. Этой проблеме посвящено более 1500 научных статей и более 200 научных докладов. В табл. 2 представлены данные, подтверждающие высокую эффективность пероральных контрацептивов, содержащих дезогестрел и этинилэстрадиол. К таким препаратам относятся НОВИНЕТ (20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела) и РЕГУЛОН (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела). Эффективность этих лекарственных средств обусловлена их способностью угнетать функцию яичников, в частности подавлять развитие фолликулов. Результаты сравнительного анализа эффективности комбинированных пероральных контрацептивов свидетельствуют о том, что монофазные пероральные контрацептивы, содержащие дезогестрел (НОВИНЕТ, РЕГУЛОН), являются одними из наиболее эффективных препаратов с точки зрения подавления функции яичников (Van der Vange, 1986).

Таблица 2

Эффективность комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел

Страна	Число пациенток	Число курсов лечения	Число курсов лечения на 1 пациентку	Число беременностей	Пропуск приема таблеток
Италия
Италия
Германия
Бразилия
Скандинавские страны
Великобритания
Великобритания
Венгрия
Россия

Наиболее распространенные побочные эффекты, которые могут возникать в результате применения пероральных контрацептивов, в том числе дезогестрелсодержащих, представлены в табл. 3, 4. Как следует из приведенных данных, частота побочных эффектов при приеме дезогестрелсодержащих пероральных контрацептивов невелика. Их появление наиболее вероятно в течение первых 3 мес приема препарата, во время так называемого адаптационного периода. Как правило, побочные явления не представляют угрозу для здоровья женщины, не требуют дополнительного лечения и исчезают к 4-му циклу приема контрацептивов.

Таблица 3

Частота нарушений менструального цикла к 6-му месяцу приема монофазного перорального контрацептива, содержащего дезогестрел и этинилэстрадиол

	Число пациенток	Метроррагии	Мажущиеся выделения	Аменорея
Billota, Favilli, 1988
Rekers, 1988
Wiseman et al., 1984
Walling, 1992
Прилепская и соавт., 1999

Таблица 4

Частота некоторых субъективных побочных эффектов

	Число пациенток	Тошнота	Головная боль	Масталгия	Повышенная лабильность
Bengiano, 1989
Billota, Favilli, 1988
Geissler, 1983
Halbe et al., 1987
Rekers, 1988
Wiseman et al., 1984
Прилепская и соавт., 1999

Известно, что многие пероральные контрацептивы могут способствовать увеличению массы тела. Вместе с тем практически все исследователи отмечают, что при использовании дезогестрелсодержащих комбинированных пероральных контрацептивов изменения массы тела минимальны.

Применение контрацептивных средств І и ІІ поколения часто ассоциируется с артериальной гипертензией. Результаты исследований, посвященных изучению влияния дезогестрелсодержащих контрацептивов на артериальное давление, свидетельствуют об отсутствии существенного их воздействия на показатели периферической гемодинамики.

Как известно, снижение усвояемости глюкозы клетками обусловливает усиление секреции инсулина и соответственно повышение уровня последнего в крови. Данное дисметаболическое нарушение является важным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. К сожалению, большинство пероральных контрацептивов оказывает неблагоприятное влияние на секрецию инсулина, в основном за счет прогестагенового компонента (Shoupe, 1993). Прогестагены снижают толерантность тканей к углеводам и увеличивают резистентность к инсулину. При этом воздействие данных лекарственных средств на углеводный обмен является дозозависимым. Согласно результатам исследований, в которых сравнивали влияние на углеводный обмен различных комбинаций действующих веществ в составе пероральных контрацептивов, комбинированные препараты, содержащие дезогестрел в дозе 150 мг, оказывают минимальный эффект как на толерантность тканей к углеводам, так и на их резистентность к инсулину. Так, опыт использования микродозированного дезогестрелсодержащего препарата НОВИНЕТ у женщин с неосложненным течением сахарного диабета І типа свидетельствует о том, что препарат не усугубляет расстройство углеводного, липидного и других видов обмена веществ, не провоцирует развитие диабетической ангиопатии. Повышение дозы инсулина на 8 ЕД требовалось только в 1% случаев. Кроме того, у женщин с сахарным диабетом І типа НОВИНЕТ оказывал терапевтический эффект, включая уменьшение выраженности предменструального синдрома, дисменореи и мастопатии. Вполне обоснована возможность применения НОВИНЕТА женщинами с компенсированным сахарным диабетом в возрасте до 35 лет, у которых длительность заболевания составляет от 1 года до 7 лет, при отсутствии явных признаков поражения сердечно-сосудистой системы.

Применение ряда контрацептивных средств сопряжено с их неблагоприятным воздействием на липидный обмен. В организме женщины эстрогены положительно влияют на распределение липопротеидов в плазме крови: способствуют увеличению количества липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и уменьшению - липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Андрогены и прогестагены с андрогенным влиянием обусловливают противоположный эффект - снижение уровня ЛПВП и повышение - ЛПНП, что способствует развитию атеросклеротического процесса. По данным обзора более чем 50 клинических исследований пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела, последний не влияет на эффект эстрогена в отношении липопротеинов в плазме крови. Это объясняется высокой селективностью воздействия дезогестрела на рецепторы прогестерона. Согласно результатам исследования клинической эффективности НОВИНЕТА и РЕГУЛОНА, оба препарата способствуют повышению уровня ЛПВП.

Некоторые комбинированные пероральные контрацептивы способны вызывать изменения в системе гемостаза. Так, применение эстрогенов приводит к повышению активности некоторых ферментов свертывания крови и агрегации тромбоцитов. При этом эстрогены активируют фибринолитическую систему, повышая концентрацию плазминогена в крови и снижая уровень ингибиторов фибринолиза. Этот эффект является дозозависимым и наблюдается при применении эстрогенов в высоких дозах. Прогестагены практически не оказывают влияния на свертывающую и противосвертывающую системы крови. В ходе изучения влияния препаратов НОВИНЕТ и РЕГУЛОН, содержащих низкие дозы эстрогенов, на систему гемостаза отмечено некоторое повышение активности свертывающей системы крови, которое, однако, уравновешивалось одновременным повышением активности противосвертывающей системы, в результате чего общий гемостатический баланс не нарушался. Причем при использовании НОВИНЕТА (содержит 20 мкг этинилэстрадиола) эти изменения были менее выражены, чем при применении РЕГУЛОНА (содержит 30 мкг этинилэстрадиола).

Практика свидетельствует о том, что при применении эстрогенов повышается концентрация многих белков печеночного происхождения, в том числе тех, которые связывают половые стероидные гормоны в крови. Тестостерон является андрогенным гормоном, увеличение количества которого в крови приводит к появлению признаков андрогенизации (акне, жирной себореи, гипретрихоза и др.). Наибольшую опасность гиперандрогения представляет как фактор повышенного риска развития различных заболеваний, таких, как сахарный диабет, ожирение, онкологические и сердечно-сосудистые. К сожалению, ряд прогестинов обладает андрогенным и антиэстрогенным эффектами, вследствие чего они могут усугублять проявления гиперандрогении.

Применение комбинации этинилэстрадиола и дезогестрела обеспечивает повышение уровня связывающего тестостерон белка и уменьшение свободной фракции данного гормона в крови, что позволяет использовать РЕГУЛОН у женщин с андроген-зависимыми изменениями кожи. Многие авторы указывают на значительное уменьшение выраженности признаков гиперандрогенизации в результате применения комбинированных пероральных контрацептивов, в состав которых входит этинилэстрадиол и дезогестрел. У 46–65% пациенток с различным типом высыпаний на коже отмечено значительное клиническое улучшение, а у 18–48% достигнута полная ремиссия. РЕГУЛОН и НОВИНЕТ оказывают практически эквивалентный терапевтический эффект в отношении гирсутизма и акне.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что препараты НОВИНЕТ и РЕГУЛОН являются высокоэффективными и безопасными комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими действующие активные вещества в низких дозах, не оказывающими существенного влияния на различные звенья обмена веществ, в связи с чем данные препараты могут быть рекомендованы для предохранения от нежелательной беременности как практически здоровым женщинам, так и с расстройствами метаболизма (сахарный диабет І типа) и некоторыми гормональными нарушениями (синдром гиперандрогении).

Публикация подготовлена
по материалам статьи:
Межевитинова Е.А. // Гинекология. - 2000. - Т. 2, № 4. - С. 104–110,
предоставленной
представительством компании
«Рихтер Гедеон » А.О. в Украине

КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)

Производитель: Laboratorios Leon Farma S.A.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Desogestrel

Номер регистрации: № РК-ЛС-5№122137

Дата регистрации: 06.04.2016 - 06.04.2021

Предельная цена: 64.5 KZT

Инструкция

• русский

Торговое название

Международное непатентованное название

Дезогестрел

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,075 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество: дезогестрел 0,075 мг

вспомогательные вещества : лактозы моногидрат, α-токоферол, крахмал кукурузный, повидон К-30, кремния диоксид коллоидный безводный, кислота стеариновая, кремния диоксид коллоидный,

состав оболочки : гипромеллоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171).

Описание

Таблетки круглой формы, гладкие, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Половые гормоны и модуляторы половой системы. Гормональные контрацептивы для системного использования. Прогестагены. Дезогестрел

Код АТХ G03AC09

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

При приеме внутрь дезогестрел быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте и превращается в биологически активный метаболит этоногестрел. При достижении равновесных состояний пиковая концентрация этоногестрела в плазме крови достигается через 1,8 часа после приема таблетки внутрь и абсолютная биодоступность этоногестрела составляет приблизительно 70%.

Этоногестрел на 95,5-99% связывается с белками сыворотки, преимущественно с альбумином и в меньшей степени с глобулином, связывающим половые гормоны.

Дезогестрел метаболизируется путем гидроксилирования и дегидрогенизации в активный метаболит этоногестрел. Этоногестрел полностью метаболизируется через образование сульфатных и глюкуронидных коньюгатов.

Этоногестрел элиминируется с периодом полувыведения, составляющим около 30 часов, как при однократном, так и при многократном приеме. Равновесные концентрации в плазме достигаются через 4-5 дней. Клиренс сыворотки при внутривенном введении этоногестрела составляет приблизительно 10 л/ч. Выведение этоногестрела и его метаболитов осуществляется как в форме свободных стероидов, так и в виде коньюгатов почками и кишечником (в соотношении 1,5:1).

Фармакодинамика

Дезирет представляет собой таблетки на основе прогестина и содержит прогестин дезогестрел. Как и другие таблетки на основе прогестина Дезирет лучше всего подходит для применения во время кормления грудью и для женщин, которые не могут или не желают принимать эстрогены. Контрацептивный эффект препарата Дезирет достигается в основном за счет подавления овуляции и изменения секреции цервикальной слизи.

При применении препарата Дезирет в первые 56 дней частота овуляции не превышает 1%, после прекращения 56-дневного приема препарата овуляция происходит через 7-30 дней (в среднем через 17 дней).

В сравнительном исследовании эффективности (в котором допускалось принимать пропущенные таблетки максимум в течение 3 часов) общий индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года использования контрацептива) препарата Дезирет составил 0,4 в группе всех включенных в исследование пациентов.

Индекс Перля препарата Дезирет сравним с индексом Перля комбинированных пероральных контрацептивов.

Прием препарата Дезирет приводит к снижению уровня эстрадиола в сыворотке до значений, характерных ранней фолликулярной фазе. При этом не выявлено клинически значимых изменений со стороны углеводного, липидного обмена и показателей гемостаза.

Показания

Гормональная контрацепция

Способ применения и дозы

Таблетки следует принимать в порядке, указанном на контурной ячейковой упаковке, каждый день примерно в одно и то же время.

Принимать по 1 таблетке в день в течение 28 дней. Каждую последующую упаковку начинают сразу после завершения предыдущей упаковки.

Если препарат принимается первый раз

Таблетки следует начинать принимать в первый день менструации. Допускается начать прием таблеток со 2-5 дня менструации, но в этом случае в течение первых 7 дней, во время первого цикла применения препарата, рекомендуется одновременное использование дополнительных негормональных (барьерных) методов контрацепции.

После аборта в первом триместре: женщина может начинать прием препарата немедленно. Нет необходимости использовать какие-либо дополнительные методы контрацепции.

После родов или аборта во втором триместре: Рекомендуется начать прием препарата на 21-28-й день после аборта во втором триместре, и не ранее 6 недели после родов. При начале приема препарата в более поздние сроки рекомендуется исключить беременность и в течение первых семи дней приема препарата Дезирет использовать барьерные методы контрацепции.

Если ранее использовалось другое комбинированное гормональное контрацептивное средство (комбинированный пероральный контрацептив, вагинальное кольцо или трансдермальный пластырь)

Прием Дезирет начинают на следующий день после приема последнего активного драже, или не позднее 7-дневного перерыва в приеме для препаратов, содержащих 21 драже.

В случае применения вагинального кольца или трансдермального пластыря, после удаления вагинального кольца или трансдермального пластыря, но не позднее, чем на следующий день после удаления вагинального кольца или трансдермального пластыря.

Женщина может начать прием препарата Дезирет на следующий день после окончания обычного интервала в приеме таблеток, пластыря, кольца или на следующий день после приема плацебо таблеток предыдущего КОК, но в течение первых 7 дней приема таблеток рекомендуется применять дополнительный барьерный метод контрацепции.

Переход с контрацептивов, содержащих только гестогены (мини-пили, инъекционные формы, имплантант)

Можно перейти с мини-пили на Леверетт мини в любой день, с инъекционной формы - в день, когда наступает срок следующей инъекции, с имплантата - в день его удаления. Во всех этих случаях дополнительные методы контрацепции не требуются.

При пропуске таблеток

Контрацептивная защита может снизиться, если интервал между приемом двух таблеток составляет более 36 часов. Если прием очередной таблетки задержан менее чем на 12 часов, надежность контрацепции не снижается. Женщине следует принять таблетку, как только она об этом вспомнила, а последующие таблетки принимать в обычное время.

Если прием очередной таблетки задержан более чем на 12 часов, то женщина должна следовать вышеуказанным рекомендациям, а также применять дополнительный метод контрацепции в течение следующих 7 дней. Если таблетки были пропущены в первую неделю приема препарата и имел место половой акт в течение недели, предшествующей пропуску приема препарата, следует исключить беременность.

При желудочно-кишечных расстройствах

В случае возникновения тяжелых желудочно-кишечных расстройств (рвота, диарея), всасывание может быть неполным и в этом случае следует применять дополнительные методы контрацепции. Если рвота возникает в течение 3-4 часов после приема препарата, всасывание может быть неполным. В таком случае следует воспользоваться рекомендациями, касающимися пропуска очередного приема препарата.

Побочные действия

Часто (≥ 1/100 до <1/10)

Головная боль

Тошнота, боли в области живота

Увеличение массы тела

Подавленное состояние, перемена настроения

Болезненность молочных желез

Снижение либидо

Боль в области груди

Нерегулярные кровянистые выделения, аменорея

Нечасто (≥1/1000 до <1/100)

Непереносимость контрактных линз

Вагинальные инфекции

Рвота, диарея

Алопеция

Дисменорея

Киста яичника

Редко (≥1/10000 до <1/1000)

Сыпь, крапивница

Узловая эритема

Выделения из молочных желез, эктопическая беременность

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата

- венозная тромбоэмболия или ее наличие в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) в сочетании с факторами риска или без них

Артериальная тромбоэмболия или ее наличие в анамнезе, в частности инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения

Злокачественные гормонозависимые опухоли установленные или предполагаемые

Наличие серьезных или множественных факторов риска венозного или артериального тромбоза

Наличие в анамнезе предвестников тромбоза (например, преходящее нарушение мозгового кровообращения или стенокардия)

Тяжелая артериальная гипертензия

- диагностированные или подозреваемые гормонзависимые злокачественные опухоли молочной железы и половых органов

Серьезные заболевания печени или их наличие в анамнезе (до нормализации показателей функциональных «печеночных» тестов)

Вагинальные кровотечения неизвестной этиологии

Беременность установленная или предполагаемая, а также внематочная в анамнезе

Аллергия на арахис или сою

Непереносимость лактозы, недостаточность лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Лекарственные взаимодействия

Лекарственные средства, которые могут повлиять на эффекты КОК

С целью выявления потенциальных лекарственных взаимодействий следует всегда изучать информацию по применению любых сопутствующих лекарственных средств!

Лекарственные взаимодействия, которые приводят к повышению клиренса половых гормонов, могут быть причиной прорывного кровотечения и неэффективности контрацептивной защиты.Данный эффект выявлен у гидантоинов (например, фенитоина), барбитуратов, примидона, карбамазепина, рифампицина, бозентана, нелфинавира.Другими активными веществами, которые могут снижать эффективность, являются окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Механизм их действия, вероятно, основан на способности данных веществ повышать активность «печеночных» ферментов.Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается не раньше, чем через 2-3 недели после начала приема этих препаратов, но может сохраняться на протяжении не менее 4 недель после их отмены.

В случае кратковременного применения любого из этих препаратов, вызывающих повышение активности «печеночных» ферментов, рекомендуется применение дополнительных барьерных методов контрацепции с момента начала приема данных препаратов, во время всего периода лечения и на протяжении 4 недель после их отмены.В случае лечения данными препаратами в течение длительного времени необходимо использовать другие негормональные методы контрацепции. При применении активированного угля всасывания дезогестрела, находящегося в таблетке, может снизиться, что может привести к снижению контрацептивной эффективности. В таком случае следует поступить в соответствии с рекомендациями относительно пропущенных для приема таблеток.

Гормональные контрацептивы могут влиять на метаболизм других препаратов. Соответственно, концентрация лекарственных средств в плазме и тканях может как увеличиваться, так и уменьшаться. Половые стероидные гормоны могут повышать концентрацию в плазме крови циклоспорина, что может приводить к развитию токсических эффектов.

Особые указания

Перед началом приема препарата Дезирет необходимо провести полное клиническое обследование, исключить беременность, опухоли. Интервал между контрольными медицинскими осмотрами определяется врачом в каждом индивидуальном случае.

Дезирет не предохраняет от ВИЧ-инфекции (СПИД) и заболеваний, передающихся половым путем!

При наличии любых из перечисленных ниже состояний или факторов риска следует тщательно взвесить преимущества и возможный вред приема препарата Дезирет. В случае обострения заболеваний, ухудшения состояния или появления первых симптомов вышеупомянутых состояний или факторов риска пациентке следует немедленно обратиться к врачу.

Риск рака молочной железы увеличивается с возрастом. Во время применения комбинированных пероральных контрацептивов риск того, что у женщины будет диагностирован рак молочной железы, незначительно увеличивается. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения пероральных контрацептивов, он не связан с продолжительностью применения, а зависит от возраста женщины во время использования КОК.

Риск у женщин, применяющих пероральные контрацептивы, содержащие только гестаген, например, препарат Дезирет, возможно аналогичен таковому при использовании КОК.

Так как не исключается биологическое воздействие прогестогенов на пациентов с раком печени, следует произвести индивидуальную оценку соотношения польза/риск у женщин с этим заболеванием.

Установлена связь между применением КОК и повышенной частотой возникновения венозных тромбоэмболий (венозные тромбоэмболии, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии). Хотя клиническое значение этих данных для дезогестрела как контрацептива, не содержащего эстрогенного компонента, неизвестно, применение препарата Дезирет следует отменить в случае развития тромбоза. Прекращение приема препарата Дезиретт следует также рассмотреть в случае долгосрочной иммобилизации в связи с операцией или заболеванием. Пациентке с тромбоэмболией в анамнезе следует знать о возможности рецидива.

Нет подтверждения того, что существует необходимость изменять терапевтическую схему у больных сахарным диабетом, применяющих гестагенсодержащие пероральные контрацептивы. Однако женщины, больные сахарным диабетом, должны находиться под тщательным наблюдением в течение первых месяцев применения препарата.

На фоне приема препарата Дезирет может развиться стойкая артериальная гипертензия. В случае неэффективности антигипертензивной терапии прием препарата следует прервать.

Прием препарата Дезирет ведет к снижению уровня эстрадиола в сыворотке до уровня, соответствующего ранней фолликулярной фазе. До сих пор не установлено, обладает ли снижение каким-либо клинически значимым воздействием на минеральную плотность костей.

При аменорее и появлении болей в процессе приема препарата следует помнить о потенциально возможной внематочной беременности.

Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового излучения.

При приеме всех низкодозированных гормональных контрацептивов происходит развитие фолликулов, изредка размер фолликула может достигать размеров, превышающих таковые в нормальном цикле. В общем, эти увеличенные фолликулы исчезают спонтанно. Часто это протекает без симптомов; в некоторых случаях отмечается легкая боль внизу живота.

Несмотря на регулярный прием препарата, возможны нерегулярные кровянистые выделения. Если кровотечения достаточно частые и нерегулярные, необходимо решить вопрос о назначении другого контрацептива. Если вышеуказанные симптомы продолжают иметь место и после отмены дезогестрела, следует исключить органическую патологию.

Применение при лактации .

Препарат Дезирет не влияет на количество или качество грудного молока. Однако небольшие количества этоногестрела экскретируются с грудным молоком. В результате этого с грудным молоком ребенку может поступать 0,01-0,05 мкг этоногестрела на кг массы тела в сутки (основываясь на потреблении 150 мл/кг/сутки грудного молока). Оценка роста, физического и психомоторного развития у ребенка не выявила каких-либо различий с детьми, чьи матери использовали медные внутриматочные спирали. Имеющиеся данные позволили сделать вывод о том, что препарат Дезирет может применяться во время лактации. Тем не менее, необходимо тщательно наблюдать за развитием и ростом грудного ребенка, чья мать принимает препарат Дезирет.

Лабораторные исследования

Прием контрацептивных стероидных гормонов может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрацию транспортных белков плазмы (например, кортикостероид-связывающий глобулин, липидно/липопротеиновые фракции), показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Наблюдаемые изменения обычно остаются в пределах референсных значений.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Не влияет.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, а у молодых девушек - менструальное кровотечение.

Лечение: симптоматическое.

Форма выпуска и упаковка

По 28 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки из поливинилхлорида/поливинилдихлорида.

По 1, 3 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте,при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Laboratorios León Farma S.A., Испания

Владелец регистрационного удостоверения

Exeltis Healthcare S.L.., Испания

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство Экселтис Хелскеар С.Л., г. Алматы, ул. 22 линия, д.45

Адрес электронной почты: [email protected]

Прикрепленные файлы

801031231477976245_ru.doc	83.5 кб
473571991477977508_kz.doc	100 кб

Для цитирования: Никитин С.В. Влияние различных прогестагенов на антиандрогенное действие современных комбинированных оральных контрацептивов // РМЖ. 2002. №18. С. 823

В от уже более 40 лет используются комбинированные оральные контрацептивы (КОК) . Учитывая значительный перевес преимуществ современных КОК над побочными эффектами и редкими осложнениями, в настоящее время в мире более 150 миллионов женщин отдают им предпочтение. Хотя в России отмечается стойкая тенденция к снижению абортов (абсолютное их число в 2000 г. по сравнению с 1995 г. уменьшилось на 20%), все же частота использования современных высокоэффективных методов контрацепции остается недостаточной. По данным Министерства здравоохранения России, в 2000 г. число женщин, использующих гормональные методы контрацепции, составило 2,8 млн. (3% от числа женщин фертильного возраста), внутриматочные средства - 6,3 млн. (16,3%).

Снижение содержания эстрогенов, появление высокоселективных прогестагенов с низкой андрогенной активностью в современных КОК позволили свести к минимуму влияние на метаболические показатели. В сочетании с простотой использования и быстрой обратимостью контрацептивного действия положительные неконтрацептивные эффекты КОК (контроль менструального цикла; снижение числа случаев мено- и метроррагий, анемий функционального характера; положительное влияние на вегето-сосудистые и психоэмоциональные реакции; коррекция предменструального синдрома; профилактика и лечение миомы матки и эндометриоза; профилактика и редукция функциональных кист яичников; антиандрогенный эффект) делают их особенно привлекательными для молодых нерожавших, планирующих беременность женщин. Учитывая выраженное антиандрогенное действие некоторых современных КОК, рекомендуется их использование для лечения кожных проявлений гиперандрогении.

Половые стероиды, и более всего андрогены, играют важную роль в определении типа и распределении волос. Андрогены стимулируют рост терминальных волос (Chieffi M., 1949; Hamilton J.B., 1950; Reynolds E.L., 1951; Futterweit W. et al., 1986), увеличивают размер волосяного фолликула, толщину волоса и время фазы роста (анаген) в цикле развития терминальных волос (Ebling F.J.G., 1986; Messenger A.G., 1993; Randall V.A., 1994). Андрогены влияют на характер и объем секреции потовых и сальных желез (Hay J. и Hodjins M., 1978; Takayasu S. et al., 1980; Itami S. и Takayasu S., 1981; Rosenfield R.L. et al., 1984; Lucky A.W. et al., 1994). Увеличение объема кожного сала в период ранней половой зрелости (адренархе или «надпочечниковая половая зрелость») и acne vulgaris у девушек в пубертате связывают с повышением уровня андрогенов (Stewart M.E. et al., 1992; Lucky A.W. et al., 1994; Lucky A.W. et al., 1997). Основным местом образования тестостерона у женщин является кожа (табл. 1), которая содержит все необходимые ферменты для преобразования прогормонов дегидроэпиандростерона и андростендиона в тестостерон и наиболее сильный андроген дигидротестостерон (Rosenfield R.L., 1986; Djikstra A.C. et al., 1987; Itami S. et al., 1988; Sawaya M.E. et al., 1991; Rosenfield R.L. и Lucky A.W., 1993).

Большинство авторов (Mowszowicz I. et al., 1983; George F. et al., 1991; Normington K. и Russell D.W., 1992; Andersson S. et al., 1993; Beckmann M.W. et al., 1993; Wilson J.D. et al., 1993; Russell D.W. et al., 1994) связывают активность андрогенов в отношении потовых и сальных желез с присутствием 5a -редуктазы, являющейся микросомальным НАДФ-H-зависимым ферментом (табл. 2). Андрогенные рецепторы на коже в большинстве своем локализуются в дермальном сосочке и эпителии сальной железы (Choudhry R. et al., 1992; Blauer M. et al., 1991; Liang T. et al., 1993; Randall V.A. et al., 1993; Itami S. et al., 1991).

R.L. Rosenfield и D. Deplewski (1995) смоделировали взаимодействие чувствительности рецепторов к андрогенам и уровня андрогенов в развитии кожных проявлений андрогенного избытка. При нормальной концентрации тестостерона только небольшой процент женщин с высокой чувствительностью кожи к андрогенам будет иметь гирсутизм или acne vulgaris (идиопатического характера). При умеренном повышении уровня тестостерона большинство женщин будет иметь эти кожные проявления. При значительном повышении уровня тестостерона практически все женщины будут иметь гирсутизм или acne vulgaris . Остается неясным, что регулирует природу ответа (чрезмерный, по мужскому типу рост волос и/или акне и/или алопеция). И гирсутизм, и угревая сыпь, и алопеция являются проявлением андрогенного избытка. Сальная железа и волосяной фолликул формируют единую морфологическую единицу. Чем же вызваны различия в выражении андрогенного действия? Возможно, различиями в метаболизме андрогенов или с генетическими изменениями модулирующих эффекты андрогенов факторов.

Таким образом, патогенетически оправдано использование для лечения акне и себореи современных КОК , которые подавляют секрецию гонадотропинов, стимулируют синтез связывающего половые стероиды глобулина и снижают активность 5a -редуктазы,.

Согласно рекомендациям ВОЗ (Improving Access to Quality Care in Family Planning, 2002) и Международной федерации планирования семьи (IMAP Statement on Steroidal Oral Contraception, 1998), содержание этинилэстрадиола в КОК не должно превышать 35 мкг. В исследованиях Е. Spitzer et al. (1996), О. Lidegaard et al. (1998), М.А. Lewis et al. (1999) приводится следующая классификация КОК :

• первого поколения - содержащие і50 мкг этинилэстрадиола и прогестаген;
• второго поколения - содержащие Ј35 мкг этинилэстрадиола и прогестаген, включая норгестимат, но не гестоден и не дезогестрел;
• третьего поколения - содержащие 20-30 мкг этинилэстрадиола и гестоден или дезогестрел.

Основные различия в клинических и метаболических эффектах КОК определяются их прогестагенным компонентом . Прогестагены, входящие в состав контрацептивных препаратов, относятся к производным прогестерона и тестостерона.

Для нортестостероидных соединений характерны следующие особенности химического строения - отсутствие в положении 19 метильной группы и наличие при С 17 этинильной (17a -этиниловые гонаны) либо метильной группы (17a -метиловые гонаны), которыми объясняется выраженное антигонадотропное и прогестагенное действие. Все производные 19-нортестостерона в большей или меньшей степени обладают остаточной андрогенной и анаболической активностью, фактически и определяющей частоту возникновения побочных эффектов.

Из современных прогестагенов особый интерес представляет дезогестрел (активный метаболит 3-кето-дезогестрел). В многочисленных исследованиях (Kloosterboer H. et al., 1988; Pollow K., Jichem M., 1989; Phillips A. et al., 1990; Fuchrman U. et al., 1995; Kuhl H., 1996) подтверждена самая высокая селективность его действия - при высокой антигонадотропной и прогестагенной активности дезогестрел имеет самую низкую андрогенную активность (табл. 3). В модификации D. Upmalis, A. Phillips (1991) индекс селективности , представленный как соотношение:

ИНДЕКС СЕЛЕКТИВНОСТИ = A/B, где

A - Концентрация прогестагена, необходимая для вытеснения из связи с андрогеновыми рецепторами 50% эталонного стероида,
B - Концентрация прогестагена, необходимая для вытеснения из связи с рецепторами прогестерона 50% эталонного стероида,

составляет у 3-кето-дезогестрела 33, гестодена - 28, левоноргестрела - 11. Глюкокортикоидное и минералокортикоидное действие дезогестрела сопоставимо с действием натурального прогестерона. Несмотря на то, что реальная биологическая активность прогестагена in vivo не всегда полностью коррелирует с полученными in vitro рецепторными характеристиками, последние используются для обоснования фармакологических эффектов и терапевтических показаний.

В комбинации с этинилэстрадиолом дезогестрел оказывает выраженное антиандрогенное действие и может использоваться при акне и себорее. Дезогестрел имеет низкое сродство с глобулинами, переносящими половые стероиды (табл. 4), что позволяют не препятствовать индуцированному эстрогенами повышению уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) и снижению концентрации в сыворотке крови активных андрогенов.

В последнее время в отечественной и зарубежной литературе все чаще обсуждаются особенного использования нового «гибридного» (структурно связанного с прогестероном и тестостероном) прогестагена диеногест . Как и все производные 19-нортестостерона, диеногест оказывает некоторое антипрогестагенное, низкое эстрогенное и антиэстрогенное действие. Помимо этого, указывается на антиандрогенный эффект, составляющий около 30% от активности ципротерона ацетата (т.е. сопоставимый с антиандрогенным эффектом дезогестрела). Умеренно выраженная антигонадотропная активность диеногеста объясняет его преимущественное использование для гормонозаместительной терапии.

Важным свойством прогестагена, определяющим целесообразность его использования, является его биологическая активность.

Адекватная трансформация эндометрия вызывается прогестагенами в дозах:

3-кето-дезогестрел - 2 мг/цикл

гестоден - 3 мг/цикл

левоноргестрел - 4 мг/цикл

диеногест - 6 мг/цикл

ципротерона ацетат - 20 мг/цикл.

Блокирующая овуляцию доза составляет:

гестоден - 40 мкг/сут

3-кето-дезогестрел - 60 мкг/сут

левоноргестрел - 60 мкг/сут

диеногест - 1000 мкг/сут

ципротерона ацетат - 1000 мкг/сут.

В исследовании D. Mango et al. (1996) показано более выраженное увеличение содержания ГCПС при приеме содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела КОК, чем при приеме содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена КОК. M. Levrier et al. (1988), R. Erkkola et al. (1991), C. Charoenvisal (1996) не выявили существенных различий у женщин с акне и себореей, использовавших КОК со 150 мкг дезогестрела и 2 мг ципротерона ацетата.

С целью изучения клинической эффективности современного трехфазного комбинированного перорального контрацептива Три-Мерси с дезогестрелом у женщин с акне и себореей было проведено исследование, в которое были включены путем случайной выборки 1873 пациентки. До начала приема Три-Мерси и через 3 месяца приема КОК проводилось анкетирование. В ходе исследования изучали влияние на чистоту кожи, переносимость препарата, частоту побочных эффектов.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общепринятых методов непараметрической статистики. Вариабельность выборки в приведенных результатах исследования описывали медианой и интерквартильным размахом (указываемым в виде 25%-го и 75%-го перцентилей, т.е. верхней границы 1-го квартиля и нижней границы 4-го квартиля). Критический уровень достоверности нулевой гипотезы (об отсутствии различий и влияний) принимали равным 0,05. Вычисления выполнялись с использованием прикладного пакета статистического анализа Statistica®5.1 (StatSoft, США). Cтатистический анализ данных не проводился для женщин, которые неверно или не полностью заполнили анкеты. В 200 случаях (10,7%) результаты повторного опроса были представлены на первичных бланках, где отсутствует информация о наличии и характере побочных эффектов, наблюдавшихся на фоне приема КОК. В 145 анкетах (7,7%) содержится неполная информация (т.е. отсутствуют ответы на один или более пунктов). Выбывшие женщины составили 18,4% (345 женщин). Группа женщин с правильно заполненными анкетами была сопоставима с группой всех опрошенных. Пациентки с правильно и неправильно заполненными анкетами не различались между собой по возрасту, типам кожи и приему контрацептивных препаратов в прошлом (табл. 5). Возрастная характеристика принимавших участие в исследовании женщин представлена в табл. 6.

В ходе работы проводилась оценка частоты использования различных методов контрацепции в прошлом. КОК принимали 656 (42,9%) женщин. Из них современные микродозированные препараты (содержащие 20 мкг этинилэстрадиола и гестоден, дезогестрел) принимали 128 (19,5%) женщин, современные низкодозированные КОК (содержащие 30-35 мкг этинилэстрадиола и гестоден, дезогестрел, норгестимат) - 170 (25,9%) женщин. Использовали препараты с высоким (более 35 мкг) содержанием этинилэстрадиола 19 (2,9%) женщин. Посткоитальный препарат Постинор применялся 8 (1,2%) женщинами.

Тип I кожи имела 151 (22,4%) женщина, тип II - 1004 (65,6%) и тип III - 373 (24,4%) женщины (рис. 1).

Рис. 1. Распределение женщин в изученной выборке по типам кожи

На фоне приема препарата отмечалось статистически значимое снижение жирности кожи и угревой сыпи (рис. 2,3).

Рис. 2. Уменьшение угревой сыпи на фоне приема Три-Мерси

Рис. 3. Уменьшение жирности кожи на фоне приема Три-Мерси

На фоне приема Три-Мерси отмечалось уменьшение жирности волос. Если в начале исследования на то, что их волосы очень быстро становятся жирными, жаловались 295 (19,3%) женщин, то через три месяца приема Три-Мерси - лишь 53 (3,5%) женщины (рис. 4).

Рис. 4. Уменьшение жирности волос на фоне приема Три-Мерси

Трудности с укладкой волос в начале исследования испытывали 1198 (78,4%) женщин (рис. 5). На фоне приема Три-Мерси их число уменьшилось до 473 (31,0%) женщин, из которых лишь 53 (3,5%) женщины отметили, что укладывать их волосы очень трудно.

Рис. 5. Состояния волос головы при приеме Три-Мерси

Побочные эффекты на фоне приема Три-Мерси отмечались 308 (20,2%) женщинами. Основные из них - тошнота, которую отмечали 109 (7,1%) женщин, скудные кровянистые выделения - 87 (5,7%), нагрубание молочных желез - 35 (2,3%), увеличение массы тела - 32 (2,1%) женщины.

Свою удовлетворенность приемом Три-Мерси отметили 1453 (95,1%) женщин (рис, 6). Более того, 1430 (93,6%) женщин выразили желание рекомендовать использовать Три-Мерси своим знакомым.

Рис. 6. Результаты приема Три-Мерси

Самая высокая селективность и низкая андрогенная активность дезогестрела, оптимальное сочетание его с этинилэстрадиолом (позволяющее не препятствовать индуцированному этинилэстрадиолом повышению уровня связывающего половые стероиды глобулина), низкое цикловое содержание дезогестрела выгодно отличают Три-Мерси от других современных КОК. Прием Три-Мерси в течение 3 месяцев значительно уменьшает кожные проявления гиперандрогении , что в сочетании с высокой контрацептивной эффективностью и хорошей его переносимостью позволяют считать его контрацептивом первого выбора, особенно для молодых женщин с кожными проявлениями гиперандрогении. Литература:

1. Andersson S., Chan H.K., Einstein M., Geissler W.M., Patel S. The molecular genetics of steroid 5(-reductase // J. Endocrinol. - 1993. - Vol. 139, Suppl. - P. 17.

2. Beckmann M.W., Wieacker P., Dereser M.M., Flecken U., Breckwoldt M. Influence of steroid hormones on 5(-reductase activity in female and male genital skin fibroblasts in culture // Acta Endocrinol. (Copenh.). - 1993. - Vol. 128. - P. 161-167.

3. Blauer M., Vaalasti A., Pauli S.L., Ylikomi T., Joensuu T., Tuohimaa P. Location of androgen receptor in human skin // J. Invest. Dermatol. - 1991. - Vol. 97. - P. 264-268.

4. Charoenvisal C., Thaipisuttikul Y., Pinjaroen S., Krisanapan O., Benjawang W., Koster A., Doesburg W. Effects on acne of two oral contraceptives containing desogestrel and cyproterone acetate // Int. J. Fertil. Menopausal. Stud. - 1996. - Vol. 41. - P. 423-429.

5. Chieffi M. Effect of testosterone administration on the beard growth of elderly males // J. Gerontol. - 1949. - Vol. 4. - P. 200-204.

6. Choudhry R., Hodgins M.B., van der Kwast T.H., Brinkmann A.O., Boersma W.J. Localization of androgen receptors in human skin by immunohistochemistry: implications for the hormonal regulation of hair growth, sebaceous glands and sweat glands // J. Endocrinol. - 1992. - Vol. 133. - P. 467-475

7. Deplewski D., Rosenfield R.L. Role of hormones in pilosebaceous unit development // Endocrine Reviews. - 2000. - Vol. 21. - P. 363-392.

8. Dijkstra A.C., Goos C.M., Cunliffe W.J., Sultan C., Vermorken A.J. Is increased 5(-reductase activity a primary phenomenon in androgen-dependent skin disorders? // J. Invest. Dermatol. - 1987. - Vol. 89. - P. 87-92.

9. Ebling F.J.G. Hair follicles and associated glands as androgen targets // Clin. Endocrinol. Metab. - 1986. - Vol. 15. - P. 319-339.

10. Erkkola R., Hirvonen E., Luikku J., Lumme R., Mannikko H., Aydinlik S. Ovulation inhibitors containing cyproterone acetate or desogestrel in the treatment of hyperandrogenic symptoms // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1990. -Vol. 69. - P. 61-65.

11. Fuhrmann U., Slater E.P., Fritzemeier K-H. (Characterization of the novel progestin gestodene by receptor binding studies and transactivation assays // Contraception. - 1995. - Vol. 51. - P. 45-52.

12. Futterweit W., Weiss R.A., Fagerstrom R.M. Endocrine evaluation of forty female-to-male transsexuals: increased frequency of polycystic ovarian disease in female transsexualism // Arch. Sex. Behav. - 1986. - Vol. 15. - P. 69-78.

13. George F.W., Russell D.W., Wilson J.D. Feed-forward control of prostate growth: dihydrotestosterone induces expression of its own biosynthetic enzyme, steroid 5(-reductase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - Vol. 88. - P. 8044-8047.

14. Hamilton J.B. Quantitative measurement of a secondary sex character, axillary hair // Ann. NY Acad. Sci. - 1950. - Vol. 53. - P. 585-599.

15. Hay J., Hodgins M. Distribution of androgen metabolizing enzymes in isolated tissues of human forehead and axillary skin // J. Endocrinol. - 1978. - Vol. 79. - P. 29-39.

16. IMAP Statement on steroidal oral contraception // IPPF Medical Bulletin.- 1998.- Vol.32.-P.1-5.

17. Improving access to quality care in family planning. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Second Edition. - Geneva: WHO, 2002.

18. Itami S., Kurata S., Sonoda T., Takayasu S. Characterization of 5(-reductase in cultured human dermal papilla cells from beard and occipital scalp hair // J. Invest. Dermatol. -1991. - Vol. 96. - P. 57-60.

19. Itami S., Kurata S., Sonoda T., Takayasu S. Mechanism of action of androgen in dermal papilla cells // Ann. NY Acad. Sci. - 1991. - Vol. 642. - P. 385-395.

20. Itami S., Takayasu S. Activity of 17(-hydroxysteroid dehydrogenase in various tissues of human skin // Br. J. Dermatol. - 1981. - Vol. 105. - P. 693-699.

21. Kloosterboer H.J., Vonk-Noordegraaf C.A., Turpijn E.W. Selectivity in progesterone and androgen receptor binding of progestagens used in oral contraceptives // Contraception. - 1988. - Vol. 39. - P. 325-332.

22. Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens // Drugs. - 1996. - Vol. 51. - P. 188-215.

23. Levrier M., Degrelle H., Bestaux Y., Bourry-Moreno M., Brun J.P., Sailly F. Efficacy of oral contraceptives on acne. Apropos of a comparative study of Varnoline vs Diane in 69 women with acne // Rev. Fr. Gynecol. Obstet. - 1988. - Vol. 83. - P. 573-576.

24. Lewis M.A., MacRae K.D., Kuhl-Hadich D., Bruppacher R., Heinemann L.A.J., Spitzer W.O. The differential risk of oral contraceptives: The impact of full exposure history // Hum. Reprod.- 1999.- Vol.14.- P.1493-1999.

25. Liang T., Hoyer S., Yu R., Soltani K., Lorincz A.L., Hiipakka R.A., Liao S. Immunocytochemical localization of androgen receptors in human skin using monoclonal antibodies against the androgen receptor // J. Invest. Dermatol. - 1993. - Vol. 100. - P. 663-666.

26. Lidegaard O., Edstrom B., Kreiner S. Oral contraceptives and venous thromboembolism, a case-control study // Contraception. - 1998. - Vol. 57. - P. 291-301.

27. Lucky A.W., Biro F.M., Huster G.A., Leach A.D., Morrison J.A., Ratterman J. Acne vulgaris in premenarchal girls. An early sign of puberty associated with rising levels of dehydroepiandrosterone // Arch. Dermatol. - 1994. - Vol. 130. - P. 308-314.

28. Lucky A.W., Biro F.M., Simbartl L.A., Morrison J.A., Sorg N.W. Predictors of severity of acne vulgaris in young adolescent girls: results of a five-year longitudinal study // J. Pediatr. - 1997. - Vol. 130. - P. 30-39.

29. Mango D., Ricci S., Manna P., Miggiano G.A., Serra G.B. Clinical and hormonal effects of ethinylestradiol combined with gestodene and desogestrel in young women with acne vulgaris // Contraception. - 1996. - Vol. 53. - P. 163-170.

30. Messenger A.G. The control of hair growth: an overview // J. Invest. Dermatol. - 1993. - Vol. 101. - P. 4S-9S.

31. Mowszowicz I., Melanitou E., Kirchhoffer M.O., Mauvais-Jarvis P. Dihydrotestosterone stimulates 5(-reductase activity in public skin fibroblasts // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1983. - Vol. 53. - P. 320-325.

32. Normington K., Russell D.W. Tissue distribution and kinetic characteristics of rat steroid 5(-reductase isozymes // J. Biol. Chem. - 1992. - Vol. 267. - P. 19548-19554.

33. Phillips A., Demarest K., Hahn D.W., Wong F., McGuire J.L. Progestational and androgenic receptor binding affinities and in vivo activities of norgestimate and other progestins // Contraception. - 1990. - Vol. 41. - P. 399-410.

34. Pollow K., Juchem M. Gestoden: a novel synthetic progestin-characterization of binding to receptor and serum proteins // Contraception. - 1989. - Vol. 40. - P. 325-341.

35. Randall V.A. Androgens and human hair growt // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 1994. - Vol. 40. - P. 439-457.

36. Randall V.A., Thornton M.J., Messenger A.G., Hibberts N.A., Loudon A.S., Brinklow B.R. Hormones and hair growth: variations in androgen receptor content of dermal papilla cells cultured from human and red deer (Cervus elaphus) hair follicles // J. Invest. Dermatol. - 1993. - Vol. 101. - P. 114S-120S.

37. Reynolds E.L. The appearance of adult patterns of body hair in man // Ann. NY Acad. Sci. - 1951. - Vol. 53. - P. 576-584.

38. Rosenfield R.L. Pilosebaceous physiology in relation to hirsutism and acne // Clin. Endocrinol. Metab. -1986. - Vol. 15. - P. 341-362.

39. Rosenfield R.L., Deplewski D. Role of androgens in the developmental biology of the pilosebaceous unit // Am. J. Med. - 1995. - Vol. 98. - P. 80S-88S.

40. Rosenfield R.L., Lucky A.W. Acne, hirsutism and alopecia in adolescent girls. Clinical expressions of androgen excess // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 1993. - Vol. 22. - P. 507-532.

41. Rosenfield R.L., Maudelonde T., Moll G.W. Biologic effects of hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome // Semin. Reprod. Endocrinol. - 1984. - Vol. 2. - P. 281-296.

42. Russell D.W., Berman D.M., Bryant J.T., Cala K.M., Davis D.L., Landrum C.P., Prihoda J.S., Silver R.I., Thigpen A.E., Wigley W.C. The molecular genetics of steroid 5(-reductases // Recent. Prog. Horm. Res. - 1994. - Vol. 49. - P. 275-284.

43. Sawaya M.E., Honig L.S., Garland L.D., Hsia S.L. Delta 5-3beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in sebaceous glands of scalp in male-pattern baldness // J. Invest. Dermatol. - 1988. - Vol. 91. - P. 101-105.

44. Spitzer W.O., Lewis M.A., Heinemann L.A., Thorogood M., MacRae K.D. Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolic disorders: An international case-control study // Br. Med. J.- 1996.- Vol.312.- P.83-88.

45. Stewart M.E., Downing D.T., Cook J.S., Hansen J.R., Strauss J.S. Sebaceous gland activity and serum dehydroepiandrosterone sulfate levels in boys and girls // Arch. Dermatol. - 1992. - Vol. 128. - P. 1345-1348.

46. Takayasu S., Wakimoto H., Itami S., Sano S. Activity of testosterone 5(-reductase in various tissues of human skin // J. Invest. Dermatol. - 1980. - Vol. 74. - P. 187-191.

47. Upmalis D., Phillips A. Receptor binding and in vivo activities of the new progestins // J. Soc. Obstet. Gynecol. Can. - 1991. - Vol. 13, Suppl. - P. 35-39.

48. Wilson J.D., Griffin J.E., Russell D.W. Steroid 5(-reductase 2 deficiency // Endocr. Rev. - 1993. - Vol. 14. - P. 577-593.