Основные клинические проявления хронического миелолейкоза. Хронический миелолейкоз – продолжительность жизни при разных стадиях протекания болезни

(ХМЛ, хронический миелолейкоз, хронический миелоидный лейкоз) - форма лейкоза, которая характеризуется усиленным и нерегулируемым ростом преимущественно миелоидных клеток в костном мозге с их накоплением в крови. ХМЛ - гемопоэтическое клоновое заболевание, основным проявлением которого является пролиферация зрелых гранулоцитов (нейтрофилов, эозинофилов и базофилов) и их предшественников; вариант миелопролиферативного заболевания, ассоциированный с характерной хромосомной транслокацией (филадельфийской хромосомой). В настоящее время основным способом лечения хронического миелолейкоза является таргетная (целевая) терапия иматинибом и другими препаратами, значительно улучшившая показатели выживаемости.

Симптомы:

Заболевание часто протекает бессимптомно, выявляясь при рутинном клиническом анализе крови. В этом случае ХМЛ следует дифференцировать от лейкемоидной реакции, при которой мазок крови может имееть схожую картину. ХМЛ может проявляться недомоганием, субфебрильной лихорадкой, подагрой, повышенной восприимчивостью к инфекциям, анемией, тромбоцитопенией с кровоточивостью (хотя также может наблюдаться повышенное содержание тромбоцитов). Также отмечается спленомегалия.
ХМЛ часто разделяют на три фазы на основании клинических характеристик и лабораторных данных. В отсутствие лечения, ХМЛ обычно начинается с хронической фазы, в течение нескольких лет прогрессирует в фазу акселерации и, в конечном счёте, развивается бластный криз. Бластный криз - терминальная фаза ХМЛ, клинически подобная острому лейкозу. Одним из факторов прогресии от хронической фазы к бластному кризу является приобретение новых хромосомных аномалий (в дополнение к Филадельфийской хромосоме). Некоторые пациенты к моменту постановки диагноза могут находиться уже в фазе акселерации или в бластном кризе.
Около 85 % пациентов с ХМЛ к моменту постановки диагноза находятся в хронической фазе. В течение этой фазы клинические проявления обычно отсутствуют или имеются «лёгкие» симптомы, такие как недомогание или чувство переполнения живота. Продолжительность хронической фазы различна и зависит от того, насколько рано было диагностировано заболевание, а также от проведённого лечения. В конечном счёте, при отсутствии эффективного лечения, заболевание переходит в фазу акселерации.

Фаза акселерации.
Диагностические критерии перехода в фазу акселерации могут различаться: наиболее широко используются критерии, установленные исследователями онкологического центра Андерсона при Техасском университете, Сокалом с соавторами, а также Всемирной организацией здравоохранения.Критерии ВОЗ, вероятно, наиболее широко распространены, и отличают фазу акселлерации следующим:

      * 10-19 % миелобластов в крови или костном мозге
      * >20 % базофилов в крови или костном мозге
      *       * >1,000,000, вне зависимости от терапии
      * Цитогенетическая эволюция с развитием новых аномалий в добавление к Филадельфийской хромосоме
      * Прогрессирование спленомегалии или увеличение числа лейкоцитов, вне зависимости от терапии.

Фаза акселерации предполагается при наличии любого из указанных критериев. Фаза акселерации указывает на прогрессию заболевания и ожидаемый бластный криз

Бластный криз.
Бластный криз - финальная стадия развития ХМЛ, протекающая подобно острому лейкозу, с быстрой прогрессией и непродолжительной выживаемостью.Бластный криз диагностируется на основе одного из следующих признаков у пациента с ХМЛ:

      * >20 % миелобластов или лимфобластов в крови или костном мозге
      * Крупные группы бластов в костном мозге при биопсии
      * Развитие хлоромы (солидного фокуса лейкемии вне костного мозга)

Причины возникновения:

ХМЛ стал первым злокачественным заболеванием с выявленной генетической аномалией, хромосомной транслокацией, которая проявляется патологической Филадельфийской хромосомой. Эта хромосомная патология получила своё название, так как была впервые открыта и описана в 1960 году учёными из Филадельфии, Пенсильвания, США: Питером Ноуеллом (Пенсильванский университет) и Дэвидом Хангерфордом (университет Темпл).

При этой транслокации, части из 9ой и 22ой хромосом меняются местами. В результате, к части BCR-гена из хромосомы 22 прикрепляется ABL-ген из хромосомы 9. Этот аномальный «слившийся» ген генерирует белок p210, или, иногда, p185. Так как abl имеет область, добавляющую фосфатную группу к тирозиновому остатку (тирозин-киназа), продукт аномального гена также является тирозин-киназой.

Белок BCR-ABL взаимодействует с частью клеточного рецептора к ИЛ-3 (CD123-антигеном). Транскрипция BCR-ABL работает непрерывно и не нуждается в активации другими белками. С другой стороны, сам BCR-ABL активирует белковый каскад, контролирующий клеточный цикл, ускоряя деление клеток. Более того, белок BCR-ABL подавляет репарацию ДНК, вызывая неустойчивость генома и делая клетку более восприимчивой к дальнейшим генетическим аномалиям. Активность BCR-ABL - патофизиологическая причина хронического миелолейкоза. С улучшением понимания природы BCR-ABL белка и его действия в качестве тирозин-киназы, была разработана таргетная (целевая) терапия, позволяющая специфически ингибировать активность BCR-ABL белка. Эти ингибиторы тирозин-киназы могут способствовать полной ремиссии ХМЛ, что ещё раз подтверждает ведущую роль bcr-abl в развитии заболевания.

Лечение:

Для лечения назначают:

Лечение при хроническом миелолейкозе начинают после установления диагноза и обычно проводят амбулаторно.

При отсутствии симптомов хронического миелолейкоза на фоне стабильного , не превышающего 40-50- 109/л, применяют гидроксимочевину или бусульфан до достижения содержания лейкоцитов в крови 20*109/л.

По мере прогрессирования хронического миелолейкоза показаны гидроксимочевина (гидрэа, литалир), а-ИФН. При значительной спленомегалии проводят облучение селезёнки.

При выраженной симптоматике хронического миелолейкоза используют комбинации препаратов, применяемых при острых лейкозах: винкристин и преднизолон, цитарабин (цитозар) и даунорубицин (рубомицина гидрохлорид). В начале терминальной стадии иногда эффективен митобронитол (миелобромол).

В настоящее время для терапии хронического миелолейкоза предложен новый препарат - блокатор мутантной тирозинкиназы (р210) - Гливека (STI-571). При бластном кризе ХМЛ и при Ph-позитивных ОЛЛ дозу увеличивают. Применение препарата приводит к полной ремиссии заболевания без эрадикации опухолевого клона.

Трансплантация стволовых клеток крови или красного костного мозга, проводимая больным моложе 50 лет в I стадии заболевания, в 70% случаев приводит к выздоровлению.

Хронический миелолейкоз - это один из видов лейкозов с преобладанием в периферической крови костномозговых элементов. Myelos с греческого - «костный мозг». По отношению ко всем лейкозам доказанной является клоновая теория их происхождения: развитие опухоли из одной первоначально мутировавшей клетки.

Субстрат хронического миелолейкоза составляют в основном созревающие и зрелые клетки гранулоцитарного ряда (метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные гранулоциты). Заболевание - одно из самых частых в группе лейкозов, встречается у лиц в возрасте 20-60 лет редко, у стариков и детей и длится годами.

Хронический миелолейкоз характеризуется нарушением нормального созревания гранулоцитарных лейкоцитов, появлением очагов внекостномозгового кроветворения. Болезнь может протекать длительно с большими периодами ремиссии после курсов лечения.

В течении хронического миелолейкоза выделяют три фазы:

• Медленная, или хроническая, фаза обычно продолжается приблизительно 3 года.
• Фаза акселерации длится 1-1,5 года. При соответствующем лечении можно вернуть заболевание в хроническую фазу.
• Финальная фаза - фаза быстрой акселерации или бластного криза (3-6 мес), которая обычно заканчивается смертью.

Хронический миелолейкоз у детей в зависимости от цитогенетических особенностей подразделяют на 2 варианта: с наличием или отсутствием типичного для этого заболевания хромосомного маркера - филадельфийской (Ph) хромосомы. В раннем детском возрасте чаще наблюдается ювенильный вариант заболевания без специфических хромосомных маркеров. Ph-позитивный, или "взрослый", вариант более характерен для старшего возраста.

Симптомы хронического миелолейкоза

Больные жалуются на повышенную утомляемость, слабость, плохой аппетит, снижение веса. Увеличивается селезенка, печень, возможны геморрагические проявления. В крови значительно увеличивается количество лейкоцитов, анемия. Нередко повышается уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. На поздней стадии болезни снижается число тромбоцитов, возникают инфекционные осложнения, склонность к тромбозам, в анализе крови обнаруживаются миелобласты, миелоциты.

• Бледность кожи.
• Боли в костях.
• Тяжесть в левом подреберье.
• Исхудание, непереносимость тепла и ночное потоотделение.
• Склонность к кровотечениям.
• Увеличенная селезенка.

Симптомы хронического миелолейкоза проявляются не сразу. Повышенное количество лейкоцитов может быть обнаружено при анализе крови в связи с каким-либо другим заболеванием. Хотя в организме у 90% больных и обнаруживается «филадельфийская хромосома», не все ее носители заболевают лейкозом.

На ранних этапах хронической стадии заболевания больные могут жаловаться на утомляемость и снижение работоспособности. Прогрессирующая стадия иногда развивается через 2-10 и более лет с момента установления диагноза. Она характеризуется значительным нарастанием количества лейкоцитов в основном за счет миелоцитов и промиелоцитов, увеличением размеров печени и селезенки, возможным развитием инфарктов селезенки и периспленита.

У больных в стадии властного криза отмечаются резкое ухудшение общего состояния, признаки интоксикации, лихорадка, боли в костях, анемия, геморрагии. В гемограмме и/или в костном мозге обнаруживается значительное количество миелобластов. В единичных случаях выявляются лимфобласты, что свидетельствует о поражении кроветворения на уровне полипотентной стволовой клетки.

Тяжесть течения заболевания усугубляется присоединяющимися бактериальными инфекциями на фоне снижения фагоцитарной активности гранулоцитов, содержания лизоцима и уровня бета-лизинов в сыворотке крови, угнетения продукции комплемента и антителообразования.

Лечение хронического миелолейкоза

Лечение хронического миелолейкоза определяется стадией заболевания. В случаях слабо выраженных клинико-гематологических проявлений хронической стадии рекомендуют общеукрепляющую терапию, полноценное питание, богатое витаминами, регулярное диспансерное наблюдение. Имеются сведения о благоприятном влиянии на течение заболевания а-интерферона.

Обычно применяют цитостатики (клеточные яды, блокирующие рост всех клеток). В первую очередь лекарства подавляют опухолевые клетки. Однако это вызывает побочные реакции, например, воспаление слизистой оболочки желудка и кишечника, облысение, тошноту и др. Применяют лучевую терапию, переливание крови, пересадку костного мозга.

Самостоятельное лечение хронического миелолейкоза невозможно.

Если участились случаи инфекционных заболеваний или беспокоят повторяющиеся кровотечения (например, носовые), то необходимо обратиться к врачу. Специфический симптом хронического миелолейкоза - повышенная чувствительность грудины к прикосновению, возможно ее некоторое размягчение.

Лечение хронического миелолейкоза начинают при прогрессировании процесса. В хронической фазе и при акселерации хронического миелолейкоза эффективен миелосан (милеран, бусульфан) в дозе 2-4 мг в сутки, при уровне лейкоцитов более 100 000 в 1 мкл применяют по 6-8 мг в сутки с одновременным назначением обильного щелочного питья (боржоми, другая щелочная минеральная вода) и аллопуринола - 0,3 г 1-2 раза в сутки. После нормализации формулы крови и снижения количества лейкоцитов до (7-20) . 10 9 /л применяют миелосан - 2 мг в сутки или через день, затем переходят на поддерживающую терапию - 2-4 мг миелосана в неделю. Контроль за состоянием крови осуществляют 1 раз в 10-14 дней, затем 1 раз в месяц. Амбулаторно наблюдают больных 1 раз в 1-2 мес. Лечение можно начинать амбулаторно. При резистентности к миелосану, а также при тромбоцитемическом синдроме назначают миелобромол (250 мг ежедневно) на курс до 2-6 г или гидроксимочевину (по 1-6 г ежедневно).

Эффективны курсы лечения интерфероном-а (по 3-9 млн ЕД под кожу или внутримышечно 2-3 раза в нед на протяжении 6-12 мес и более). При этом другие препараты можно не применять.

Полного излечения в некоторых случаях можно достичь аллогенной пересадкой костного мозга. Для этого необходим полностью HLA-совместимый с больным донор костного мозга.

При выраженной спленомегалии целесообразно R-облучение селезенки (3-7 Гр).

В терминальной стадии назначают схемы лечения, используемые при острых лейкозах: ВРП, цитозар и рубомицин, винкристин и преднизолон, интерферон-а (интрон А).

Бластный криз лечат по протоколу острого миелоидного лейкоза или острого лимфобластного и недифференцированного лейкозов в зависимости от иммунофенотипа бластов.

Цитостатическим средством выбора для всех фаз хронического миелолейкоза является гидроксимочевина (начальная доза - 20-30 мг/кг 1 раз в день при еженедельном контроле картины крови).

В 1999 г. было доказано, что препарат гливек (иматиниб) в дозе 300-400 мг 1-2 раза в сутки приводит к клинико-гематологической и цитогенетической ремиссии, т.е. к полному выздоровлению. При этом исчезает основная причина хронического миелолейкоза - филадельфийская хромосома. Гливек эффективен у больных ХМЛ с бластным кризом и резистентных к другим видам лечения ХМЛ, в том числе к гидреа и интерферону-а.

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) является неопластическим клональным заболеванием мультипотентной гемопоэтической стволовой клетки с преимущественным вовлечением гранулоцитарной клеточной линии.

Заболевание впервые было описано Р. Вирховым в середине XIX века под названием «селезеночная лейкемия». На долю ХМЛ приходится примерно 20% всех лейкозов в Европе.

Чаще заболевают люди среднего и пожилого возраста с медианой возраста около 50 лет, хотя ХМЛ может развиваться в любом возрасте.

Нет зависимости в заболеваемости от половой и этнической принадлежности.

Этиология ХМЛ неизвестна. Среди выживших после атомных бомбардировок в Японии повышение заболеваемости ХМЛ наблюдалось после трехлетнего латентного периода с достижением пика через 7 лет. В группе пациентов в Великобритании, которым проводили лучевую терапию по поводу анкилозирующего спондилита, отмечено повышение заболеваемости хроническим миелоидным лейкоз после латентного периода в 13 лет.

В целом воздействие ионизирующего излучения отмечено в анамнезе менее чем у 5% больных ХМЛ. Контакт с миелотоксическими агентами выявлен в единичных случаях. Хотя при ХМЛ отмечено повышение частоты экспрессии антигенов HLA-Cw3 и HLA-Cw4, нет сообщений о случаях семейного ХМЛ. Заболеваемость ХМЛ составляет 1,5 на 100000 населения.

В 1960 г. G.Nowell и D.Hungerford обнаружили у больных ХМЛ укорочение длинного плеча одной хромосомы (Хр), как они считали, 21-й пары. Эта хромосома ими была названа филадельфийской, или Ph-хромосомой.

Однако в 1970 г. T.Caspersson и соавт. установили, что при хроническом миелоидном лейкозе имеется делеция одной из Хр 22-й пары. В 1973 г. J.Rowley показала, что образование Ph-хромосомы обусловлено реципрокной транслокацией (взаимным переносом части генетического материала) между Хр9 и Хр22. Эта измененная хромосома из 22-й пары с укороченным длинным плечом и обозначается как Ph-хромосома.

В начальном периоде цитогенетического изучения ХМЛ были описаны два варианта - Ph+ и Ph-. Однако теперь следует признать, что Ph- ХМЛ не существует, а описанные случаи, вероятно, относились к миелодиспластическим состояниям. Ph-хромосома, t (9; 22) (q34; q11) обнаруживается у 95-100% больных ХМЛ.

В остальных случаях возможно наличие следующих вариантов транслокации:

Сложные транслокации, вовлекающие Хр9, 22 и какую-либо третью хромосому,
- маскированные транслокации с такими же молекулярными изменениями, но не определяемыми обычными цитогенетическими методами,
- наличие t (9; 22) без переноса участка Хр22 на Хр9.

Таким образом, во всех случаях ХМЛ существуют изменения Хр9 и Хр22 с одинаковой перестройкой генов в определенной области Хр22 (2).

На длинном плече Хр9 (q34) расположен протоонкоген ABL (Абельсона), который кодирует через синтез специфической мРНК образование белка р145 , относящегося к семейству тирозинкиназ (ТК) - энзимов, катализирующих процессы фосфорилирования аминокислот в клеточном цикле. На длинном плече Хр22 (q 11) расположен район M-BCR (Major breakpoint cluster region).

Ген, расположенный в этом районе, обозначается как ген BCR. Он кодирует образование белка p160BCR, который участвует в регуляции некоторых функций нейтрофилов. В результате транслокации t(9;22)(q34;q11) протоонкоген с-аcr переносится в район bcr Хр22.

Обычно разрыв гена BCR происходит между экзонами b2 и b3 или экзонами b3 и b4, причем происходит слияние экзона 2 гена ABL с оставшейся на Хр22 частью гена BCR (с экзоном b2 или b3). В результате этого формируется химерный ген BCR-ABL, кодирующий аномальную 8,5кб рибонуклеиновую кислоту (мРНК) , которая продуцирует фузионный протеин p210BCR-ABL, обладающий тирозинкиназной активностью.

Иногда точка разрыва гена BCR находится в районе m-BCR (minor breakpoint cluster region), при этом продукцией химерного гена является 7,5 кб мРНК, кодирующая белок p190BCR-ABL. Такой тип транслокации ассоциирован с вовлечением в процесс клеток лимфоидной линии и часто обуславливает развитие Ph+ острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) .

В связи с активацией гена ABL, возникающей при его слиянии с геном BCR, белок р210BCR-ABL имеет значительно более выраженную тирозинкиназную активность, чем его нормальный прототип p145ABL. ТК фосфорилируют тирозин в белках, которые регулируют рост и дифференцировку клеток, в том числе и гемопоэтических.

Мутации тирозинкиназ с повышением их активности приводят к нерегулируемому фосфорилированию тирозина и, соответственно, к нарушению процессов роста и дифференцировки клеток. Однако это не единственный и не главный механизм в патогенезе симптомов ХМЛ.

Биологический эффект химерного гена BCR-ABL сводится к следующим основным нарушениям в жизнедеятельности клетки:

Увеличению митогенной активности в связи с усилением передачи сигнала пролиферации путем активации рецепторов гемопоэтических клеток благодаря усилению фосфорилирования. Это не только усиливает пролиферацию, независимо от регулирующего влияния ростовых факторов, но и нарушает дифференцировку клеток-предшественников;

Нарушению адгезии клеток к строме, что ведет к снижению времени взаимодействия строма/гемопоэтические клетки. Следствием этого является нарушение нормальной последовательности пролиферация/созревание, поэтому клетки-предшественники находятся дольше в поздней прогениторной пролиферативной фазе перед дифференцировкой. Это приводит к увеличению пролиферации и времени циркуляции клеток-предшественников и появлению очагов экстрамедуллярного кроветворения;

Ингибированию апоптоза вследствие защитного действия белка р210 и активации гена MYC, являющегося ингибитором апоптоза, а также вследствие гиперэкспрессии гена BCL-2. Вследствие этого лейкоциты при ХМЛ живут дольше, чем нормальные клетки. Характерной особенностью белка p210BCR-ABL является способность к аутофосфорилированию, приводящей к автономной активности клетки и практически полной ее независимости от внешних регуляторных механизмов;

Возникновению нестабильного генома клетки в связи со снижением функции гена ABL, поскольку при его делеции снижается его роль как супрессора опухолевого роста. Вследствие этого не происходит остановки клеточной пролиферации. Кроме того, в процессе пролиферации активируются другие клеточные онкогены, что ведет к дальнейшему усилению пролиферации клеток.

Итак, усиление пролиферативной активности, снижение чувствительности к апоптозу, нарушение процессов дифференцировки, повышенная способность незрелых гемопоэтических клеток-предшественников к выходу из костного мозга в периферическую кровь являются основными характеристиками лейкемических клеток при хроническом миелоидном лейкоз.

Хронический миелолейкоз: фазы развития, критерии групп риска

В своем развитии ХМЛ проходит три фазы: хроническая фаза (ХФ) , фаза акселерации (ФА) и фаза бластного криза (БК) .

Хроническая фаза (ХФ) болезни в большинстве случаев протекает почти или вовсе бессимптомно. Жалобы на повышенную утомляемость, слабость, иногда тяжесть в эпигастрии. При обследовании можно обнаружить увеличение селезенки и крайне редко - печени.

Клинико-гематологическая картина может быть бессимптомной, количество лейкоцитов и тромбоцитов может быть нормальным или незначительно увеличенным; в лейкоцитарной формуле может наблюдаться умеренный левый сдвиг - единичные метамиелоциты и миелоциты, иногда небольшое повышение количества базофилов. При цитологическом исследовании выявляется лишь Ph-хромосома без дополнительных изменений со стороны других хромосом.

В фазе акселерации пациенты отмечают повышенную утомляемость при выполнении привычной работы, дискомфорт в левом подреберье; потеря веса, периодические «немотивированные» повышения температуры тела отражают наличие гиперкатаболизма. Как правило, определяется увеличение селезенки и в 20-40% случаев - увеличение печени.

Основным признаком перехода заболевания в ФА являются изменения в анализах крови: нарастает неконтролируемый цитостатическими препаратами лейкоцитоз с количественным преобладанием незрелых форм лейкоцитов, возрастает количество базофилов, реже нарастает количество эозинофилов или моноцитов.

Количество тромбоцитов может увеличиваться с развитием тромботических осложнений в начале ФА с последующим развитием тромбоцитопении с проявлениями геморрагического синдрома по петехиально-пятнистому типу. В костном мозге в ФА выявляется некоторое увеличение количества бластных клеток (обычно менее 20%) и увеличение содержания промиелоцитов и миелоцитов. При цитогенетическом исследовании в ФА, помимо наличия Ph-хромосомы, можно выявить добавочные изменения других хромосом, что свидетельствует о появлении более злокачественного клеточного клона.

В фазе бластного криза появляются резкая общая слабость, выраженные оссалгии за счет поднадкостничной инфильтрации бластными клетками, периодическая лихорадка, потливость, выраженное снижение массы тела. Нарастает гепатоспленомегалия. Как правило, отмечается выраженный геморрагический диатез. Гематологические проявления характеризуются увеличением количества бластных клеток в периферической крови и/или костном мозге выше 20% при вариабильном количестве лейкоцитов.

Преобладающим по частоте вариантом БК является миелобластный вариант - примерно 50% всех случаев; лимфобластный и недифференцированный варианты - около 25% случаев каждый. Лимфобластный БК имеет чрезвычайно злокачественный характер, что связано с изменениями бластных клонов и в связи с этим с резистентностью к проводимой терапии.

Иногда БК характеризуется резким увеличением количества базофилов разной степени зрелости в периферической крови и костном мозге без большого количества бластных клеток. В некоторых случаях базофилия сменяется моноцитозом.

Обычно отмечается нормохромная анемия и тромбоцитопения разной степени тяжести, нормобластоз и фрагменты мегакариоцитов в мазке крови. Примерно у 10-15% больных в фазе БК появляются экстрамедуллярные бластные инфильтраты.

Реже наблюдаются поражения центральной нервной системы с симптомами нейролейкемии или поражение периферических нервов. У некоторых больных при БК бывают кожные лейкемиды или приапизм в результате лейкостаза и лейкозной инфильтрации пещеристых тел. Следует отметить, что в некоторых случаях при наличии экстрамедуллярных очагов бластной инфильтрации картина периферической крови и костного мозга может не иметь признаков перехода ХМЛ в фазу БК.

Согласно классификации ВОЗ (2002 г.), выделены следующие критерии для ФА и БК.

Фаза акселерации при наличии одного или более признаков:

Бласты 10-19% в периферической крови или костном мозге,
- базофилы менее 20% в периферической крови,
- персистирующая тромбоцитопения (менее 100,0х10 9 /л) или персистирующий тромбоцитоз более 1000,0х10 9 /л, несмотря на проводимую терапию,
- увеличение размеров селезенки и повышение уровня лейкоцитов, несмотря на проводимую терапию,
- цитогенетические данные в пользу клональной эволюции (в дополнение к цитогенетическим аномалиям, выявленным во время установления диагноза ХФ ХМЛ),
- мегакариоцитарная пролиферация в виде кластеров в сочетании со значительным ретикулиновым и коллагеновым фиброзом и/или выраженной гранулоцитарной дисплазией.

Фаза властного криза при наличии одного или более признаков:

Бласты 20% и более в периферической крови или костном мозге,
- экстрамедуллярная пролиферация бластов,
- большие скопления или кластеры бластов в костном мозге при трепанобиопсии.

Хроническая фаза ХМЛ устанавливается при отсутствии критериев ФА и фазы БК.

Спленомегалия и гепатомегалия любых размеров не являются признаками ФА и БКХМЛ.

Важно определять не только фазу ХМЛ, но и группу риска прогрессии болезни в дебюте заболевания с учетом данных первичного обследования пациента. J.E.Sokal и соавт. в 1987 г. предложили прогностическую модель с учетом четырех признаков: возраста больного в момент установления диагноза, размеров селезенки, числа тромбоцитов и числа бластов в крови. Эта модель получила наибольшее распространение и используется в большинстве исследований.

Расчет прогностического индекса проводится по формуле:

Индекс Sokal = exp(0,0116(возраст - 43,4) + 0,0345(размер селезенки - 7,51) + 0,188[(число тромбоцитов: 700)2 - 0,563] + 0,0887(число бластов в крови - 2,10)}.

Exp (экспонента) -2,718 возводится в степень того числа, которое получается в фигурных скобках.

При индексе менее 0,8 - группа низкого риска; при индексе 0,8-1,2 - группа среднего риска; при индексе более 1,2 - группа высокого риска.

Методы диагностики хронического миелолейкоза

Дифференциальную диагностику ХМЛ необходимо проводить с лейкемоидными реакциями по миелоидному типу и с заболеваниями, представляющими хронические миелопролиферативные новообразования.

К обязательным методам обследования пациентов для установления диагноза ХМЛ относятся:

Морфологическое исследование периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов,
- морфологическое исследование пунктата костного мозга,

Поскольку единственным достоверным критерием диагноза хронический миелоидный лейкоз является наличие Ph- хромосомы, необходимо цитогенетическое исследование костного мозга с анализом не менее 20 метафазных пластинок; при негативном ответе - отсутствии t (9; 22) (q34; q11) - при высокой возможности диагноза ХМЛ необходимо использовать молекулярно-генетические методики-FISH (fluorescence in situ hybridization) или полимеразной цепной реакции (ПЦР) ,
- пальпаторное и УЗИ-определение размеров селезенки, печени, лимфатических узлов. Поскольку спленомегалия или гепа-томегалия любых размеров не являются критериями ФА или фазы БК, специфическое поражение любых других органов и тканей следует рассматривать как признак трансформации болезни в БК,

HLA- типирование для потенциальных кандидатов на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) показано больным ХМЛ в ФА и БК, не имеющим противопоказаний к использованию этого метода лечения,
- пациентам в фазе БК ХМЛ для определения типа бластов показано цитохимическое исследование и иммунофенотипирование.

К факультативным методам обследования относятся:

Трепанобиопсия для оценки наличия и распространенности процесса фиброза в костном мозге,
- инструментальные методы обследования - ультразвуковое исследование (УЗИ) , магнитно-резонансная томография (МРТ) , люмбальная пункция с целью определения наличия экстрамедуллярных очагов кроветворения,
- до начала терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) целесообразно выполнение ПЦР для определения начального уровня экспрессии гена BCR-ABL.

Терапия хронического миелолейкоза

В течение нескольких десятилетий терапия ХМЛ оставалась паллиативной. Лечение гидроксимочевиной (HU) , бусульфаном (миелосан, милеран) улучшало качество жизни пациентов, но не увеличивало общую выживаемость.

Стандартная терапия Ph+ ХМЛ, рекомендованная экспертами Американского гематологического общества в 1998 г., включала HU, рекомбинантный интерферон a (rINF) без или в сочетании с низкими дозами цитозара (LDAC) , ИТК (ингибиторы тирозинкиназы) - иматиниб мезилат и алло-ТГСК. Было выявлено преимущество сочетания rINF + LDAC в сравнении с HU; преимущество применения ИМ в дозе 400 мг/сутки в сравнении с rINF+LDAC.

Стандартная алло-ТГСК вызвала длительную молекулярную ремиссию или выздоровление у 50% больных со значительной разницей при учете групп риска. В странах, где доступна терапия ИТК и осуществляется алло-ТГСК, обе эти стратегии не являются взаимоисключающими, хотя после внедрения ИТК в клиническую практику заметно снижение ежегодного количества алло-ТГСК в последние 7 лет.

Эффективность проводимой терапии определяется по следующим критериям:

1. Наличие гематологической ремиссии: данные анализов крови:

- полная клинико-гематологическая ремиссия (CHR) :
- тромбоциты ниже 450,0x10%,
- лейкоциты ниже 10,0x10%,
- в лейкограмме бласты менее 5%, отсутствуют незрелые гранулоциты.

2. Наличие цитогенетической ремиссии: наличие Ph хромосомы:

Полная - 0%,
- частичная - 1-35%,
- малая - 36-65%,
- минимальная - 66-95%.

3. Наличие молекулярной ремиссии: наличие BCR-ABL транскрипта:

Полная - транскрипт не определяется,
- большая - 0,1%.

Полная цитогенетическая (CCyR) и частичная цитогенетическая ремиссия (PCyR) в комбинации могут рассматриваться как большая цитогенетическая ремиссия (MCyR) . Большая молекулярная ремиссия (MMolR) является эквивалентом 1000-кратной редукции от базового уровня в 100%.

Полная молекулярная ремиссия (CMolR) констатируется, если транскрипт BCR-ABL не определяется методом RQ-PCR (real-time quantitative polymerase chain reaction).

Варианты терапии хронического миелоидного лейкоза

В настоящее время применение гидроксимочевины (HU) может быть рекомендовано:

С целью достижения циторедукции,
- при беременности для поддержания гематологического ответа,
- в случаях резистентности и/или непереносимости препаратов интерферона или ИТК,
- при невозможности выполнения алло-ТГСК,
- при невозможности обеспечения больных ХМЛ достаточным количеством ИТК.

Обычно терапия HU заключается в назначении данного препарата в дозе 2-3,0 грамма в сутки в сочетании с приемом аллопуринола в суточной дозе 600-800 мг при достаточной гидратации. Доза корригируется в зависимости от степени снижения уровня лейкоцитов, при снижении их ниже 10,0х10 9 /л переходят на прием поддерживающей дозы - 0,5 г/сутки с или без приема аллопуринола. Желательно количество лейкоцитов поддерживать на уровне не выше 6-8,0х10 9 /л.

В случае снижения количества лейкоцитов ниже 3,0х10 9 /л прием препарата временно прекращается. Переносимость препарата достаточно хорошая, но при длительном применении возможно образование язв желудка.

Внедрение в практику препаратов rINF позволило получить у части больных ХМЛ не только длительную клинико-гематологическую, но и цитогенетическую ремиссии, хотя частота полного цитогенетического ответа (CCyR) была низкой - 1015%. Сочетание препаратов rINF+LDAC несколько увеличило частоту CCyR (25-30%), однако рано или поздно практически у всех больных этой группы заболевание прогрессировало.

Методика лечения препаратами rINF

Вначале пациентам назначают HU с целью снижения количества лейкоцитов до10,0х10 9 /л, после чего назначают rINF в следующей дозировке:

1-я неделя: по 3 млн. Ед/м2 подкожно ежедневно,
- 2-я и 3-я недели: по 5 млн. Ед/м подкожно ежедневно,
- в дальнейшем препарат назначают по 5 млн ЕД/м подкожно ежедневно или 3 раза в неделю.

Препарат может вызывать аллергические реакции, повышение температуры тела, зуд кожи, боли в мышцах (обычно в начале применения). Терапия обычно продолжается в течение 2-х лет, в дальнейшем наблюдается уход из-под контроля препарата.

При комбинации rINF+LDAC (цитозар в дозе 20 г/м2 подкожно 2 раза в день в течение 10 дней ежемесячно) цитогенетический ответ был выше, чем при терапии только rINF, но различий в общей выживаемости не было.

Сравнение результатов применения rINF в дозе 3 млн. Ед/м 3 раза в неделю и в дозе 5 млн. ЕД/м ежедневно показало, что малые дозы такие же по эффективности, как и высокие дозы, но переносятся лучше. Однако у всех пациентов, находящихся на такой терапии, определялось наличие минимальной остаточной болезни, что предполагает неизбежность развития рецидива.

В рутинной клинической практике последовательное или сочетанное применение ИМ или новых ИТК с препаратами rINF пока не рекомендуется, поскольку неизвестны результаты проводимых клинических исследований. В настоящее время применение rINF можно рекомендовать в тех же случаях, в которых рекомендуется терапия гидроксимочевиной.

Проведение алло-ТГСК в качестве терапии первой линии при наличии донора, совместимого по системе HLA, а также возраста больного ниже 50-55 лет, с начала 90-х годов 20-го века стало стандартной рекомендацией для пациентов с первично диагностированным ХМЛ. Алло-ТГСК считается единственным методом, способным полностью элиминировать из организма лейкозный клон клеток.

Тем не менее, существует несколько проблем, которые ограничивают ее широкое применение у больных ХМЛ:

Преобладание в популяции больных ХМЛ возрастной группы 50-60 лет,
- невозможность для большинства пациентов найти HLA-совместимого родственного или неродственного донора,
- летальность до 20% в раннем посттрансплантационном периоде от осложнений полихимиотерапии (ПХТ) или реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) .

В ФА решение о проведении алло-ТГСК должно приниматься с учетом следующих данных:

Оценка степени риска прогрессии хронического миелоидного лейкоза (по индексу Sokal),
- определение эффективности ИТК с учетом цитогенетики и данных ПЦР,
- оценка риска трансплантационных и посттрансплантационных осложнений,
- наличие доступного донора.

Согласно рекомендациям ЕВМТ, при ХМЛ выполнение алло-ТГСК в ХФ, в ФА или в поздней ХФ показано от родственного или неродственного совместимого донора, не показано от неродственного несовместимого донора; проблема выполнения ауто-ТГСК находится в стадии разработки. В фазе БК выполнение алло- или ауто-ТГСК не показано.

Если принято решение о выполнении алло-ТГСК, встает вопрос о том, какой режим кондиционирования предложить пациенту: миелоаблативный или немиелоаблативный. Одним из миелоаблативных режимов при проведении алло-ТГСК у пациентов ХМЛ является BuCy: бусульфан в дозе 4 мг/кг веса в день и циклофосфан 30 мг/кг веса в день в течение 4-х дней до алло-ТГСК.

Немиелоаблативный (редуцированный) режим Bu-Flu-ATG состоит из однократного введения комбинации бусульфана в дозе 8 мг/кг веса, флюдарабина 150мг/м и кроличьего антитимоцитарного глобулина в дозе 40 мг. Однако в связи с отсутствием рандомизированных исследований не рекомендуется применять этот вариант в качестве стандарта лечения.

Осознание роли тирозинкиназной активности (ТКА) белка BCR-ABL в процессе миелопролиферации привело к синтезу новой серии препаратов, таргентных в отношении кодируемых BCR-ABL протеинов. Ингибирование ТКА приводит к прерыванию сигналов, контролирущих лейкемический фенотип. Первый из ингибиторов ТКА, иматиниб мезилат (ИМ), обладает высокой и относительно специфической биохимической активностью при ХМЛ, что привело к его быстрому внедрению в клиническую практику.

С появлением ИТК показания к алло-ТГСК резко изменились. В ранней ХФ ХМЛ алло-ТГСК показана при развитии резистентности или непереносимости к ИТК, поэтому ее выполнение взрослым пациентам в качестве терапии первой линии на сегодняшний день не рекомендовано.

Однако из этого правила есть два исключения:

В педиатрической практике предпочтительнее в качестве первичной терапии применять алло-ТГСК при наличии HLA-совместимого родственного донора,
- если стоимость предполагаемого лечения ИТК значительно превышает стоимость алло-ТГСК.

В целом, большинству пациентов с ХМЛ в ХФ, если возможно, рекомендуется проводить начальную терапию ИМ.

Иматиниб мезилат (ИМ) - гливек, являющийся ингибитором тирозинкиназы, применен в клинике в 1995 г. ИМ (2-фениламинопиримидин) эффективно блокирует киназную активность белка BCR-ABL и может блокировать другие белки с протеинкиназной активностью, необходимые для нормального выживания клетки.

Исследования показали, что ИМ избирательно ингибирует пролиферацию клеток при хроническом миелоидном лейкозе. Препарат преимущественно элиминируется печенью, 50% снижение его концентрации в плазме составляет около 18 часов. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 400 мг/день, что позволяет достичь п олной клинико-гематологической ремиссии (CHR) в 95% и CCyR в 76% случаев. В группе пациентов с CCyR большая молекулярная ремиссия (MMolR) определялась только в 57% случаев.

Применение ИМ в «поздней» ХФ в такой же дозировке позволяет достичь CCyR в 41-64% со свободной от прогрессирования выживаемсти в 69% больных. При применении ИМ в ФА в дозе 600 мг/день CHR была достигнута в 37%, CCyR в 19% случаев и трехлетняя PFS у 40% больных. При применении ИМ в той же дозе в БК ХМЛ CHR была достигнута в 25%, PFS составила менее 10 месяцев, общая выживаемость свыше 3-х лет - в 7% случаев.

Поскольку частота CCyR очень высока у пациентов при лечении ИМ, необходимо измерение уровня BCR-ABL транскрипта для определения наличия минимальной остаточной болезни (МОБ) . Частота отсутствия данного транскрипта рассматривается как CMolR, весьма вариабельна и колеблется в пределах 4-34%.Показано, что Ph+ стволовые клетки менее чувствительны к ИМ, чем поздние Ph+ прогениторы.

В случае субоптимального эффекта от применения ИМ в ХФ в дозе 400 мг/день предлагается эскалация дозы препарата до 600-800 мг/день при условии, что резистентность к ИМ не связана с дополнительными мутациями BCR-ABL. Прием ИМ в дозе 600 мг в сутки значительно более эффективен в ФА и БК. У пациентов в ХФ с гематологической и цитогенетической резистентностью к ИМ в дозе 400 мг/день повышение дозы ИМ до 800 мг в день обусловило CHR у 65% и CCyR - у 18% пациентов.

При применении ИМ могут наблюдаться некоторые осложнения:

Анемия и/или панцитопения,
- инфраорбитальный отек, редко - генерализованный отек,
- боли в костях и суставах,

- снижение уровня кальция и фосфора в крови,
- зуд кожи.

На сегодняшний день существует два препарата группы ИТК, зарегистрированные к применению в качестве препаратов 2-й линии терапии ХМЛ в случаях развития резистентности к ИМ: дазатиниб и нилотиниб.

Дазатиниб (спрайсел) является ингибитором ABL-киназ (всего ингибирует около 50 киназ) и отличается от ИМ тем, что может связывать как активные, так и неактивные (открытые и закрытые) конформации киназного ABL-домена, а также ингибирует семейство киназ Src, включая Srk и Lyn.

Его можно рассматривать как двойной ингибитор. Дазатиниб в 300 раз более активен, чем ИМ, и к тому же активен против большинства ИМ-резистентных мутантных субклонов, за исключением клона T315I и, вероятно, мутантного клона F317L. Препарат применяется для лечения пациентов ХМЛ при резистентности или непереносимости ИМ. Ремиссия наблюдалась в одинаковой степени у пациентов при наличии и при отсутствии мутаций киназы, кроме мутаций T315I.

Препарат может вызывать осложнения в виде нейтропении, тромбоцитопении, рвоты, диареи, желудочно-кишечных кровотечений, генерализованного отека, кожных высыпаний, гипертензии, ХОБЛ. У единичных пациентов может наблюдаться плевральный и перикардиальный выпот. Для коррекции осложнений следует сделать перерыв в приеме препарата, назначить диуретики, кортикостероиды, при необходимости - торакоцентез.

Доза препарата 100 мг один раз в день сопоставима по эффективности с дозой 70 мг два раза в день, но обладает лучшей переносимостью.

Нилотиниб (тасигна) является дериватом аминопиримидина, т.е. модифицированным производным ИМ, что объясняет их схожий спектр ингибирования (ингибирует четыре ТК). Препарат обладает повышенной способностью связывать район АТФ онкопротеина BCR-ABL. Он в 20-50 раз более эффективен в сравнении с ИМ в отношении чувствительных к ИМ лейкемических клеток, а также активен в отношении всех ИМ-резистентных клеточных линий с мутациями киназного ABL-домена, за исключением мутации T315I и, вероятно, мутантного клона Y253H.

В группе больных в ХФ ХМЛ, резистентных к ИМ, достигнута CHR у 71% и CCyR - у 48% пациентов. Общая 2-летняя выживаемость в этой группе составила 95%. Не было различий в количестве ремиссий у пациентов при наличии или отсутствии мутации киназного ABL-домена. При применении препарата в ФА спустя один месяц после начала терапии в 55% случаев была зарегистрирована CHR, общая выживаемость спустя 12 месяцев составила 82%. В фазе БК при проведении терапии в течение 12 месяцев общая выживаемость составила 47%.

Кожный зуд,
- запоры,
- повышение уровня печеночных ферментов,
- повышение уровня непрямого билирубина,
- высыпания на коже.

Для дазатиниба 50% снижение уровня в плазме составляет 3-5 часов, для нилотиниба и ИМ - 15-18 часов. Для дазатиниба длительное ингибирование протеина BCR-ABL не означает обязательную элиминацию лейкемических клеток при хроническом миелоидном лейкозе . Поэтому постулат о превалировании эффективности длительного ингибирования киназ в лечении ХМЛ неприменим в отношении дазатиниба.

В общем, дазатиниб и нилотиниб обладают примерно равной активностью у пациентов при отсутствии эффекта от терапии ИМ. Однако ни один из них не рекомендуется для применения у пациентов с мутантным клоном N315I.

В стадии клинических испытаний находится препарат босутиниб, ингибирующий киназы ABL и Srk, и поэтому являющийся двойным ингибитором киназ. Он активен против клеточных линий, несущих мутации трех из четырех киназных доменов. Однако следует учитывать, что применение вышеуказанных препаратов не обеспечивает полного излечения.

После применения иматиниба в случае развития резистентности к препарату, при его непереносимости или выраженных осложнениях пациентам должна быть предложена терапия ИТК 2-й линии терапии;
- выбор препарата должен определяться степенью его токсичности.

Алло-ТГСК предлагается при:

Наличии мутаций T315I и других мутаций,
- отсутствии эффекта при лечении ИТК в ФА и БК,
- отсутствии эффекта при лечении ИТК 2-й линии терапии.

Содержание статьи

Хронический миелолейкоз - опухоль, клеточный субстрат которой составляют гранулоциты, преимущественно нейтрофилы. Хронический миелолейкоз развивается у людей любого возраста, чаще в возрасте 20-50 лет, мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой.

Этиология и патогенез хронического миелолейкоза

Отмечено влияние на развитие хронического миелолейкоза ионизирующего излучения, химических агентов. Заболевание связано с характерной хромосомной аномалией - филадельфийской (Ph") хромосомой, которая появляется вследствие реципрокной транслокации части длинного плеча хромосомы 22 на хромосому 9. Биологический механизм этого хромосомного нарушения недостаточно изучен; согласно современным данным, перестройки хромосом, в том числе и возникновение Ph"-хромосомы, могут быть следствием активации клеточных онкогенов - генетических локусов на ДНК человека, гомологичных ДНК вирусов, вызывающих злокачественные опухоли у инфицированных животных. Ph"-хромосома обнаруживается при хроническом миелолейкозе во всех клетках костномозговых линий, кроме макрофагов и Т-лимфоцитов, что указывает на вероятность мутации ранней полипотентной клетки-предшественницы гемопоэза.
Развитие хронического миелолейкоза проходит через две фазы - хроническую и острую (бластный криз). Властная фаза представляет собой результат опухолевой прогрессии, в этот период болезнь напоминает острый лейкоз, так как в костном мозге и на периферии обнаруживаются в большом количестве бластные клетки. Злокачественный характер бластной фазы находит отражение в цитогенетических изменениях: кроме Ph"-хромосомы, часто обнаруживают анэуплоидию и другие нарушения кариотипа (трисомии хромосом 8, 17, 22).

Клиника хронического миелолейкоза

К моменту постановки диагноза у больных обычно уже выявляются нейтрофильный лейкоцитоз и увеличение селезенки. В начальном периоде жалобы могут отсутствовать и болезнь диагностируют случайно при исследовании крови, затем появляются общие симптомы - слабость, быстрая утомляемость, похудание, дискомфорт в брюшной полости. Спленомегалия часто бывает значительной, возникают инфаркты селезенки. Обычно увеличена также печень, возможна лейкемическая инфильтрация других органов - сердца, легких, нервных корешков.

Лабораторные данные при хроническом миелолейкозе

В развернутой стадии хронического миелолейкоза число лейкоцитов достигает 200-400- 109/л, а в некоторых случаях - 800- 1000- 109/л. В лейкограмме определяется сдвиг до миелоцитов и промиелоцитов, могут встречаться единичные миелобласты, обычно лишь при высоком лейкоцитозе.
Важным гематологическим признаком, появляющимся уже на ранних этапах болезни, является увеличение содержания базофилов, а также эозинофилов разной степени зрелости.Количество тромбоцитов нормальное или чаще повышенное на протяжении длительного периода заболевания; тромбоцитопения наступает в конечной стадии или в результате лечения химиопрепаратами. Анемия также в большинстве случаев появляется при прогрессировании процесса. Развитие анемии, возможно, связано с влиянием гиперплазированной селезенки, а также скрыто протекающего гемолиза.При хроническом миелолейкозе лейкоцитоз может сопровождаться увеличением уровня цианокобаламина в сыворотке, а также увеличением цианокобаламин-связывающей способности сыворотки, гиперурикемией. Практически у всех больных отмечается значительное снижение активности щелочной фосфатазы в гранулоцитах.
При исследовании костного мозга, полученного путем стернальной пункции, выявляется повышенное число клеток (миелокариоцитов), при этом цитологическая картина почти тождественна картине крови, но в отличие от мазков из периферической крови имеются эритробласты и мегакариоциты. Для хронического миелолейкоза весьма характерно увеличение числа мегакариоцитов, сохраняющееся в течение значительного периода болезни. Снижение их числа в костном мозге происходит параллельно с уменьшением численности кровяных пластинок в периферической крови при обострении лейкозного процесса.В трепанате костного мозга даже при относительно невысоком уровне лейкоцитов в крови обычно отмечаются выраженная трехростковая гиперплазия миелоидной ткани, отсутствие жира.При пункции увеличенной селезенки в развернутой стадии болезни находят преобладание миелоидных клеток.
Хронический миелолейкоз является единственным лейкозом, при котором с большим постоянством (в 90 % случаев) выявляется хромосомный маркер лейкозных клеток (Ph"-хромосома).Ph"-негативный вариант хронического миелолейкоза встречается у детей и у взрослых, отличается неблагоприятным течением и малой средней продолжительностью жизни больных.Хроническая фаза болезни продолжается 3-5 лет, после чего наступает обострение болезни, развивается бластный криз, во время которого умирает более 85 % больных. У части больных переход в бластную фазу занимает всего несколько недель от появления первых признаков болезни. Иногда болезнь впервые диагностируют на этой фазе, отличие от острого лейкоза состоит в присутствии Ph"-хромосомы. Не существует определенного теста, по которому можно предсказать наступление бластного криза, в то же время ранние его признаки известны - нарастающие лейкоцитоз, спленомегалия, прогрессирующая анемия, тромбоцитопения, рефрактерные к ранее эффективной терапии. У некоторых больных могут появиться внекостномозговые опухоли, чаще в лимфатических узлах или коже, либо развивается остеолиз.
Властная фаза по характеру (происхождению) бывает миелоидной или лимфоидной. Миелобластный криз напоминает острый миелолейкоз, в 1/3 случаев бластные клетки имеют черты лимфобластов, содержат TdT и общий антиген острого лимфолейкоза; особенности бластных клеток имеют значение при выборе терапии бластного криза.

Диагноз и дифференциальный диагноз хронического миелолейкоза

Хронический миелолейкоцитоз диагностируют на основании выявления выраженного нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом влево, спленомегалии. Дифференциальную диагностику проводят с лейкемоидными реакциями миелоидного типа, связанными с инфекциями и опухолями. В отличие от хронического миелолейкоза при лейкемоидных реакциях значительно повышена активность щелочной фосфатазы в нейтрофилах и отсутствует Ph"-хромосома.Доброкачественный вариант заболевания при еще.малом увеличении числа лейкоцитов и тромбоцитов крови приходится дифференцировать с близкими миелопролиферативными заболеваниями - сублейкемическим миелозом и иногда эритремией.

Миелоидный лейкоз или миелолейкоз – это опасное онкозаболевание системы кроветворения, при котором поражаются стволовые клетки костного мозга. В народе лейкоз часто именуют «белокровие». Как следствие, они полностью прекращают выполнять свои функции и начинают стремительно умножаться.

В костном мозге человека продуцируются , и . Если пациенту ставят диагноз – миелолейкоз, то в крови начинают созревать и быстро размножаться патологически изменённые незрелые клетки, которые в медицине именуют бласты. Они полностью блокируют рост нормальных и здоровых кровяных клеток. Через некоторый промежуток времени рост костного мозга полностью прекращается и данные патологические клетки посредством кровеносных сосудов попадают ко всем органам.

В начальной стадии развития миелолейкоза происходит значительное увеличение количества зрелых лейкоцитов в крови (до 20 000 в мкг). Постепенно их уровень увеличивается в два и больше раз, и достигает 400 000 в мкг. Также при данном недуге происходит увеличение в крови уровня , что свидетельствует о тяжёлом течении миелоидного лейкоза.

Причины

Этиология острого и хронического миелолейкоза на сегодняшний день ещё до конца не изучена. Но учёные со всего мира работают над решением этой проблемы, чтобы в дальнейшем была возможность предотвратить развитие патологии.

Возможные причины развития острого и хронического миелолейкоза:

• патологическое изменение структуры стволовой клетки, которая начинает мутировать и далее создавать такие же. В медицине их именуют патологическими клонами. Постепенно данные клетки начинают попадать в органы и системы. Устранить их при помощи цитостатических препаратов нет никакой возможности;
• воздействие вредных химических веществ;
• воздействие на человеческий организм ионизирующей радиации. В некоторых клинических ситуациях миелоидный лейкоз может развиться как следствие ранее проведённой лучевой терапии для лечения другого онкозаболевания (эффективная методика лечения опухолей);
• длительный приём цитостатических противоопухолевых препаратов, а также некоторых химиотерапевтических средств (как правило, во время лечения опухолевидных заболеваний). К таким препаратам относят Лейкеран, Циклофосфан, Саркозолит и прочие;
• негативное воздействие ароматических углеводородов;
• некоторые вирусные заболевания.

Этиология развития острого и хронического миелолейкоза продолжает изучаться по сей день.

Факторы риска

• влияние на организм человека радиации;
• возраст пациента;

Виды

Миелоидный лейкоз в медицине делят на две разновидности:

• хронический миелолейкоз (наиболее распространённая форма);
• острый миелолейкоз.

Острый миелоидный лейкоз

Острый миелоидный лейкоз – заболевание крови, при котором происходит неконтролируемое размножение лейкоцитов. Полноценные клетки заменяются на лейкемические. Патология быстротекущая и без адекватного лечения человек может умереть через несколько месяцев. Продолжительность жизни пациента напрямую зависит от стадии, на которой будет обнаружено наличие патологического процесса. Поэтому важно при наличии первых симптомов миелоидного лейкоза обратиться к квалифицированному специалисту, который проведёт диагностику (наиболее информативным является анализ крови), подтвердит или опровергнет диагноз. Острым миелоидным лейкозом болеют люди из разных возрастных групп, но наиболее часто она поражает лиц старше 40 лет.

Симптоматика острой формы

Симптомы заболевания, как правило, проявляются практически сразу. В очень редких клинических ситуациях состояние больного ухудшается постепенно.

• носовые кровотечения;
• гематомы, которые образуются по всей поверхности тела (один из наиболее важных симптомов для диагностики патологии);
• гиперпластический гингивит;
• ночная потливость;
• оссалгии;
• появляется одышка даже при незначительных физических нагрузках;
• человек часто заболевает инфекционными недугами;
• кожный покров бледный, что свидетельствует о нарушении кроветворения (этот симптом проявляется одним из первых);
• масса тела пациента постепенно снижается;
• на коже локализуются петехиальные высыпания;
• повышение температуры до субфебрильного уровня.

При наличии одного или нескольких таких симптомов рекомендовано как можно скорее посетить медицинское учреждение. Важно помнить, что прогноз заболевания, а также продолжительность жизни пациента, у которого его выявили, во многом зависит именно от своевременно проведённой диагностики и лечения.

Хронический миелоидный лейкоз

Хронический миелоидный лейкоз – это злокачественный недуг, поражающий исключительно гемопоэтические стволовые клетки. Генные мутации происходят в незрелых миелоидных клетках, которые, в свою очередь, продуцируют эритроциты, тромбоциты и практически все виды белых клеток крови. Как следствие, в организме образуется аномальный ген, именуемый BCR-ABL, являющийся чрезвычайно опасным. Он «атакует» здоровые кровяные клетки и преобразует их в лейкозные. Место их локализации – костный мозг. Оттуда с током крови они распространяются по всему организму и поражают жизненно важные органы. Хронический миелолейкоз развивается не стремительно, для него характерно длительное и размеренное течение. Но главная опасность состоит в том, что без должного лечения может перерасти в острый миелоидный лейкоз, который за несколько месяцев способен убить человека.

Болезнь в большинстве клинических ситуаций поражает людей из различных возрастных групп. У детей же возникает эпизодически (случаи заболеваемости очень редки).

Хронический миелоидный лейкоз протекает в несколько стадий:

• хроническая. Лейкоцитоз нарастает постепенно (выявить его можно при помощи анализа крови). Наряду с ним, увеличивается уровень гранулоцитов, тромбоцитов. Также развивается спленомегалия. Вначале недуг может протекать бессимптомно. Позже у пациента появляется быстрая утомляемость, потливость, ощущение тяжести под левым ребром, спровоцированное увеличением селезёнки. Как правило, больной обращается к специалисту только после того, как у него появляется одышка во время незначительных нагрузок, тяжесть в эпигастрии после приёма пищи. Если в данный момент провести рентгенологическое обследование, то на снимке будет отчётливо видно, что купол диафрагмы приподнять кверху, левое лёгкое оттеснено и частично сдавлено, также стиснут и желудок из-за огромных размеров селезёнки. Наиболее страшное осложнение данного состояния – инфаркт селезёнки. Симптомы – боли слева под ребром, иррадиирующие в спину, лихорадка, общая интоксикация организма. В это время селезёнка очень болезненная при пальпации. Вязкость крови повышается, что становится причиной венооклюзивного поражения печени;
• стадия акселерации. На данной стадии хронический миелоидный лейкоз практически не проявляется или же его симптомы выражены в незначительной мере. Состояние пациента стабильно, иногда отмечается повышение температуры тела. Человек быстро устаёт. Уровень лейкоцитов нарастает, также увеличиваются и . Если провести тщательный анализ крови, то в нём обнаружатся бластные клетки и промиелоциты, которых в норме быть не должно. До 30% повышается уровень базофилов. Как только это случается, пациенты начинают жаловаться на появление кожного зуда, чувства жара. Все это обусловлено увеличение количества гистамина. После проведённых дополнительных анализов (результаты которых помещаются в историю болезни для наблюдения тенденции), увеличивается доза хим. препарата, который используют для лечения миелолейкоза;
• терминальная стадия. Эта стадия болезни начинается с появления суставных болей, резкой слабости и повышением температуры до высоких цифр (39–40 градусов). Вес пациента снижается. Характерный симптом для данной стадии – инфаркт селезёнки из-за её чрезмерного увеличения. Человек находится в очень тяжёлом состоянии. У него развивается геморрагический синдром и бластный криз. Более чем у 50% людей на данном этапе диагностируется фиброз костного мозга. Дополнительные симптомы: увеличение периферических лимфоузлов, (выявляется по анализу крови), нормохромная анемия, поражается ЦНС (парез, инфильтрация нервов). Продолжительность жизни пациента полностью зависит от поддерживающей медикаментозной терапии.

Диагностика

Дополнительные методики:

Лечение

При выборе определённого метода лечения для данной болезни, необходимо учитывать стадию её развития. Если заболевание выявлено на раннем этапе, то пациенту обычно назначают общеукрепляющие препараты и сбалансированное питание, богатое витаминами.

Основной и наиболее эффективный способ лечения – медикаментозная терапия. Для лечения используют цитостатики, действие которых направлено на остановку роста опухолевых клеток. Также активно используется лучевая терапия, пересадка костного мозга и переливание крови.

Большинство способов лечения данной болезни вызывают довольно тяжёлые побочные эффекты:

• воспаление слизистой оболочки ЖКТ;
• постоянная тошнота и рвота;
• выпадение волос.

Для лечения заболевания и продления жизни пациента используют следующие химиотерапевтические препараты:

• «Миелобромол»;
• «Аллопурин»;
• «Миелосан».

Выбор медикаментов напрямую зависит от стадии недуга, а также от индивидуальных особенностей пациента. Все препараты назначаются строго лечащим врачом! Самостоятельно корректировать дозу строго запрещено!

К полному выздоровлению может привести только трансплантация костного мозга. Но в таком случае стволовые клетки пациента и донора должны быть на 100% идентичны.