Серозный рак матки 1а стадия без метастазов. Рак эндометрия

26.06.2020 | Аскариды

Содержание статьи

Заболеваемость рака тела матки

За последнее десятилетие в России, как и в большинстве стран мира, наблюдается неуклонный рост заболеваемости злокачественными новообразованиями тела матки. Так, в структуре заболеваемости раком женских половых органов в России рак тела матки с 1995 г. занимает первое место. Наибольший прирост заболеваемости отмечается среди молодых женщин. Стандартизованный показатель заболеваемости раком тела матки в России за последние К) лет вырос на 25,8%, а среди женщин до 29 лет - на 50%, в возрастных группах 40-49 лет - на 12,3%, 50-56 лет - на 15,6%, в 2006 г. он составил 14,5 на 100 000 женского населения. Такое увеличение заболеваемости раком тела матки может быть объяснено не только увеличением продолжительности жизни женщин, но и прогрессирующим ростом таких болезней, как нарушение овуляции, хроническая гиперэстрогения, бесплодие, миома матки, генитальный эндометриоз. Перечисленные болезни, сочетаясь чаще всего с метаболическими нарушениями (ожирение, гиперинсулинемия, сахарный диабет), образуют синдром эндокринной патологии.

Этиология, патогенез рака тела матки

Рак тела матки относится к гормонально-зависимым опухолям. В патогенезе имеют значение нейрообменно-эндокринные нарушения, генетические и этнические факторы, а также канцерогенные воздействия. Большая роль отводится эстрогенам, причем наибольшее значение имеет относительная гиперэстрогения (на фоне выраженного дефицита прогестерона), а также длительность действия эстрогенов, а не величина их концентрации в крови.
Эндокринно-обменные и генетические факторы обусловливают возникновение гиперпластических процессов, а дополнительное воздействие на этом фоне способствует развитию неопластической трансформации. Существует два патогенетических варианта.
У больных с I патогенетическим вариантом вследствие повышения активности гипоталамуса наблюдаются изменения в репродуктивной и энергетической системах (ожирение, сахарный диабет, гиперинсулинемия). Чаще это женщины репродуктивного и пременопаузального возраста, у которых в анамнезе имеется гиперпластический процесс эндометрия. В яичниках выявляются гипертекоз, текоматоз и гиперплазия стромы, кроме того, у значительного числа больных наблюдается поликистоз яичников. Часто встречаются первично-множественные опухоли яичников, молочной железы и толстой кишки. Опухоль обычно высокой или умеренной степени дифференцировки, чаще с неглубокой инвазией и низкой потенцией климфогенному метастазированию; с высокой чувствительностью с прогестагенам (гормонозависимый тип). 1 патогенетический вариант встречается у 60-70% больных раком тела матки. Прогноз относительно благоприятный (5-летняя выживаемость - 75-80%).
II патогенетический (автономный) вариант наблюдается у 30-40% больных. Эндокринно-обменные нарушения при нем выражены нечетко или совсем отсутствуют. Характерно сочетание фиброза стромы яичников и атрофии эндометрия, на фоне которой возникают полипы, атипическая гиперплазия и рак эндометрия. У больных этой категории чаще выявляются железисто-солидные и солидные формы опухоли с глубокой инвазией миометрия и частым метастазированием в лимфатические узлы. Опухоль не обладает гормональной зависимостью. Прогноз менее благоприятный (5-летняя выживаемость - 50-60%).

Факторы риска рака тела матки

1. Бесплодие и нарушение менструального цикла, связанное с ановуляцией, приводящей к гиперэстрогении на фоне снижения секреции прогестерона.
2. Отсутствие родов, при этом риск развития рака тела матки в 2-3 раза выше, чем у рожавших.
3. Поздняя менопауза (после 52 лет) увеличивает риск возникновения рака тела матки в 2,4 раза. Это объясняется увеличением с возрастом числа ановуляторных циклов.
4. Ожирение увеличивает риск возникновения рака тела матки в 3 раза, если масса тела превышает нормальную на 10-22 кг, и в 10 раз, если превышает на 22 кг. (Это происходит в результате более активного превращения андростендиона в эстрон в подкожной клетчатке и, следовательно, гиперэстрогении).
5. Синдром Штейна-Левенталя, гормонопродуцирующие опухоли яичников, наличие гормонально-зависимых опухолей в анамнезе (при перенесенном ранее раке молочной железы в 14 раз чаще встречается рак тела матки).
6. Неадекватная заместительная гормонотерапия в постменопаузе без прогестинов увеличивает риск возникновения рака тела матки в 4-8 раз, длительный прием эстрогенов - в 10-15 раз.
7. Прием тамоксифена увеличивает риск возникновения рака тела матки в 8 раз.
8. При сахарном диабете риск возникновения рака тела матки увеличивается в 3 раза.
9. Наследственный фактор.

Патологическая анатомия рака тела матки

Рак тела матки имеет в основном экзофитную форму роста, реже встречаются эндофитная и смешанная. Опухолевый процесс локализуется преимущественно в области дна матки (47,5%), но может поражать как нижний сегмент (27,6%), так и всю полость матки (24,9%).
В 80% случаев рак тела матки представляет собой аденокарциному (высоко-, умеренно и низкодифференцированную). В 15-25% встречается железисто-плоскоклеточный рак, когда аденокарцинома эндометрия содержит участки плоскоклеточной метаплазии. Характеризуется благоприятным прогнозом.
Серозно-папиллярный рак составляет 5-6% среди злокачественных опухолей тела матки. Наблюдается в старшей возрастной группе, отличается крайне агрессивным течением, морфологически по строению имеет сходство с серозным раком яичников и маточных груб; сопровождается глубокой инвазией и частым лимфогенным метастазированием, распространяется перитонеально независимо от глубины инвазии. Прогноз неблагоприятный.
Светлоклеточный рак составляет 4-6%; возникает в более пожилом возрасте, имеет крайне агрессивное течение (только при 1а-стадии прогноз более благоприятный); 5-летняя выживаемость - 33-60%.
Плоскоклеточный рак встречается крайне редко. Прогноз неблагоприятный. 5-летняя выживаемость при I стадии - 36%.
Муцинозный рак составляет 5%. Морфологически сходен с муцииозной карциномой яичников и эндоцервикса. В большинстве случаев - это высокодифференцированные опухоли с благоприятным прогнозом.
Недифференцированный рак также встречается редко (6%), в основном у больных пожилого возраста. Опухоль характеризуется гиперэкспрессией р53, высоким индексом апоптоза по отношению к другим редким формам рака тела матки. Клиническое течение крайне неблагоприятное. Основными факторами прогноза являются стадия заболевания и гиперэкспрессия р53.

Метастазирование рака тела матки

Распространяется рак тела матки преимущественно по лимфатическим путям, реже - гематогенно и имплантационно. Регионарными являются лимфатические узлы малого таза и парааортальные. Лимфогенное метастазирование зависит от многих факторов: так, у больных в возрасте до 30 лет метастазы практически не определяются; при высокодифференцированном раке тела матки диагностируются у 3%, умеренно дифференцированном - у 9% и низкодифференцированной аденокарциноме - у 18% больных. При инвазии миометрия менее половины его толщины наблюдаются - у 5%, при более глубокой - у 25%; при низкодифференцированном раке с глубокой инвазией достигают 46%; при размерах опухоли менее2 см - 4%, более2 см - 15%, а при опухолях, занимающих всю полость матки, - у 35% больных. При переходе опухоли на шейку матки лимфогенная диссеминация наблюдается у 15-30% больных; при распространении за пределы матки частота метастазов в тазовые лимфатические узлы составляет 32%, а в поясничные - 20%. Примерно у 50-70% больных с метастазами в тазовых лимфатических узлах выявляются метастазы в парааортальных узлах. Придатки матки поражаются у 10-18% больных посредством распространения опухоли из верхней части тела матки по протяжению или гематогенным путем. При этом нередко возникает опухолевая диссеминация по брюшине с имплантационным поражением большого сальника. Частой локализацией метастазов является влагалище, реже (при гематогенном метастазировании) - легкие (до 30-35%), печень (5-8%) и кости (5-6%).

Клиника рака тела матки

Частым и наиболее ранним проявлением заболевания являются бели и кровянистые выделения. У женщин репродуктивного возраста они носят характер менометроррагий или появляются в межменструальном периоде. В постменопаузе они могут быть скудными и появляться после физической нагрузки. Характерно наличие серозных или гнойных сукровичных выделений у женщин пожилого возраста при отсутствии воспалительных заболеваний гениталий. При стенозе цервикального канала у больных этой категории кровотечения отсутствуют и развивается гемато- или пиометра с гнойными выделениями из половых путей. Гематометра и пиометра являются клиническими признаками, ухудшающими прогноз. Боли являются поздним симптомом заболевания. Чаще они локализуются внизу живота и поясничной области, носят схваткообразный или постоянный характер. Появление постоянных болей свидетельствует о сдавлении нервных стволов растущей опухолью матки, параметральными опухолевыми инфильтратами и/или метастазами в лимфатических узлах. При переходе патологического процесса на соседние органы возникает нарушение их функции, причем наиболее часто - дизурические расстройства.

Диагностика рака тела матки

В ранней диагностики рака тела матки большое значение имеют результаты УЗТ и цитологического исследования аспирата из полости матки, проводимые больным группы повышенного риска в амбулаторных условиях. Распознавание рака тела матки основывается на детальном изучении данных анамнеза, ректовагинального гинекологического исследования. УЗТ с использованием трансабдоминального и трансвагинального датчиков с допплеромерией позволяет определить локализацию опухоли, ее размеры, глубину инвазии миометрия, состояние яичников (метастатическое изменение, первично множественные опухоли); УЗТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства - состояние парааортальных лимфатических узлов. Окончательный диагноз можно установить после раздельного диагностического выскабливания матки под контролем гистероскопии. Для уточнения степени распространенности процесса проводится рентгенологическое исследование органов грудной клетки, по показаниям - экскреторная урография, цистоскопия, ректороманоскопия, сканирование и рентгенологическое исследование костей скелета. Уточняющими методами диагностики рака тела матки могут быть компьютерная и магнитно-резонансная томография.
У значительного числа больных раком тела матки (особенно при серозно-папиллярном) отмечается повышение уровня опухолевого маркера СА 125 в сыворотке крови. При выявлении его повышения до начала лечения в дальнейшем этот признак можно использовать как в качестве теста, определяющего течение заболевания, так и для динамического контроля.
Определение рецепторов прогестерона и эстрогенов позволяет решить вопрос о целесообразности назначения гормонотерапии. Большое значение имеет определение таких независимых прогностических факторов, как плоидность опухолевых клеток, пролиферативный индекс, амплификация и экспрессия отдельных онкогенов (ERBB2, мутация гена р53).

Лечение рака тела матки

Используются хирургический, комбинированный, сочетанный лучевой и комплексный методы, а также гормоно- и химиотерапия.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение как самостоятельный метод применяется только при ранних стадиях. Чаще всего выполняется экстирпация матки с придатками и по показаниям - лимфаденэктомия. При переходе опухоли на шейку матки показана расширенная экстирпация матки с придатками. Во время лапаротомии необходимо произвести смывы с брюшины дугласова пространства, ревизию органов малого таза и брюшной полости, лимфатических узлов. При серозно-папиллярном раке производится биопсия брюшины, как при раке яичников. Показаниями к лимфаденэктомии являются: инвазия более половины миометрия, метастазы в яичники и другие внематочные метастазы, низкодиференцированная аденокарцинома, серозно-папиллярный, светлоклеточный, недифференцированный и плоскоклеточный рак тела матки, визуальные и пальпируемые лимфатические узлы. При метастазах в яичники и серозно-папиллярном раке тела матки показано еще и удаление большого сальника.
Комбинированное лечение включает хирургический и лучевой компоненты, осуществляемые в различной последовательности. Наиболее часто используется комбинированный метод с послеоперационным облучением через 10-14 дней после операции (с целью предотвращения местных и регионарных метастазов). Наружное облучение проводят на гамма-терапевтических аппаратах или установках, генерирующих в мегавольтном диапазоне. Обычно облучению подвергается область малого таза с помощью 2 статических противолежащих нолей размерами (14-16) х (16-18) см либо методом ротации с использованием биаксиллярного или осевого, четырехосевого или тангенциального способов. Разовая доза за сеанс - 2 Гр, суммарная - 40-50 Гр, ритм облучения - 5 раз в неделю. Для предотвращения развития рецидивов и метастазов во влагалище дополнительно в послеоперационном периоде облучают своды влагалища с помощью специального эндостата на шланговых гамма-терапевтических установках. Доза за сеанс составляет 3 Гр (на глубине 0,5 см), суммарная доза - 21 -27 Гр; проводят 2-3 сеанса в неделю, возможно в сочетании с дистанционной лучевой терапией.

Сочетанное лучевое лечение

Сочетанное лучевое лечение рака тела матки состоит из внутриполостного введения радиоактивных препаратов с дополнительным дистанционным облучением малого таза. Внутриполостное облучение проводят в основном на аппаратах с автоматизированной подачей источников («АГАТ-ВУ», «АНЕТ-В», «Селектрон», «Микроселектрон»). Размещение источников во время сеанса облучения позволяет создать дозное поле нужной конфигурации и равномерно облучить всю полость матки. Иногда применяют и ручное введение шаровидных аппликаторов или линейно-расположенных источников. Дистанционное облучение, как и при РШМ, осуществляется на ускорителях электронов или гамма-терапевтических установках. Суммарные дозы в контрольных точках составляют: точка А - 60-80 Гр, точка В - 50-60 Гр; при этом доза на эндометрий составляет 100 Гр и более.
Сочетанная лучевая терапия в самостоятельном варианте в основном проводится только больным с абсолютными противопоказаниями к операции.

Гормонотерапия

Мета-анализ всех крупных рандомизированных исследований, результаты которых опубликованы в период с 1966 по 2000 г., показал нецелесообразность назначения адъювантной прогестинотерапии первичным больным раком тела матки (при I и II стадиях), особенно в группе низкого риска из-за ее низкой эффективности и побочных явлений. Подобные данные были получены и при использовании в качестве адъювантной терапии тамоксифена, агонистов гонадотропин-рилизинг гормона и ингибиторов ароматазы. После мониторинга в течение в среднем 56 мес. не было выявлено различий по показателям безрецидивного периода и общей выживаемости в группах больных с адъювантной гормонотерапией или без нее.
Проведение самостоятельной гормонотерапии возможно у женщин репродуктивного возраста при предраке и начальном раке тела матки. Лечение может проводиться только в специализированном учреждении и по строгим показаниям с учетом многих факторов.
С паллиативной целью гормонотерапия (± химиотерапия) показана при распространенном раке тела матки, если рецепторный статус опухоли позитивный или неизвестен, но это хорошо дифференцированная опухоль, а также при поздних рецидивах (> 12 мес.). Целесообразно использовать таблетированные прогестины: медроксипрогестерона ацетат по 200-400 мг ежедневно или мегестрола ацетат по 320 мг ежедневно. Эффект проводимого лечения может быть оценен только через 3 мес. В последнее время ставится вопрос об использовании ингибиторов ароматазы (фемара, аримидекс).
При рецепторнегативных опухолях, с низкой степенью дифференцировки, неэндометриоидных, а также при быстром прогрессировании заболевания (что не позволяет ожидать результатов гормонотерапии) лечение необходимо начинать с химиотерапии с/без гормонотерапии.

Химиотерапия

Лекарственное лечение используется у больных с распространенным раком тела матки и высоким риском рецидива: низкая степень дифференцировки опухоли, неэндометриоидный тип (серозно-папиллярный, светлоклеточный и др.), а также любого строения с глубокой инвазией (> 1/2), с распространением на цервикальный канал, придатки или регионарные лимфатические узлы.
Наибольшей эффективностью обладает схема:
Общая эффективность составила 82%, причем полная ремиссия наступила в 44%; время без прогрессирования - 32 мес., медиана выживаемости - 42 мес. (Sabbatini P. et al., 2001).
Возможно проведение химиотерапии в монорежиме (цисплатин по 40 мг/м2 или таксол по 60 мг/м2 еженедельно в течение 5 нед.) во время адъювантной лучевой терапии на малый таз и/или зону парааортальных лимфатических узлов, т.е. химиолучевое лечение.

Комплексный метод лечения

Комплексный метод лечения применяется в основном при распространенных формах рака тела матки, его рецидивах и метастазах, когда хирургическое и/или лучевое лечение сочетается с химио- и гормонотерапией.
Планирование лечения рака тела матки по стадиям
I стадия
IА:
при высоко- и умеренно дифференцированных опухолях, отсутствии васкулярной инвазии, локализации опухоли в верхней и средней 1/3 тела матки и небольших ее размерах достаточно выполнить экстирпацию матки с придатками без адъювантной терапии;
при низкодифференцированном раке тела матки, при наличии сосудистой инвазии, локализации опухоли в нижней 1/3 или занимающей всю полость матки после операции целесообразно провести внутри полостную лучевую терапию.
IB:
при поверхностной инвазии, локализации опухоли в верхней 1/3 тела матки, небольших ее размерах, высокодифференцированной аденокарциноме без васкулярной инвазии - экстирпация матки с придатками без адъювантной терапии;
при инвазии менее 1/2 миометрия, высоко- и умеренно дифференцированной опухоли с ее локализацией в верхней 1 /3 тела матки после операции показана внутри полостная лучевая терапия;
при глубокой инвазии - до 1/2 миометрия, низкодифференцированной аденокарциноме и локализации ее в нижней 1/3 - экстирпация матки с придатками + лимфаденэктомия. При отсутствии метастазов в лимфатических узлах - послеоперационная внутриполостная лучевая терапия;
при наличии метастазов в лимфатических узлах или невозможности выполнения лимфаденэктомии в послеоперационном периоде проводится наружное облучение + внутриполостное.
IС:
вне зависимости от степени дифференцировки опухоли на I этапе - экстирпация матки с придатками + лимфаденэктомия. В послеоперационном периоде - наружное облучение малого таза ± внутриполостная лучевая терапия ± химиотерапия или химиолучевое лечение при наличии неблагоприятных факторов (показания к химиотерапии).
II стадия
II А:
расширенная экстирпация матки с придатками или экстирпация матки с придатками + лимфаденэктомия. При высокой и
умеренной степени дифференцировки опухоли, при отсутствии опухолевых эмболов в сосудах и метастазов в лимфатических узлах - адъювантная внутриполостная лучевая терапия;
при низкой степени дифференцировки опухоли, наличии васкулярной инвазии или метастазов в лимфатических узлах - адъювантная лучевая терапия: наружное + внутри полостное облучение ± химиотерапия.
IIВ:
расширенная экстирпация матки с придатками. При высоко- и умеренно дифференцированной опухоли, отсутствии метастазов в лимфатических узлах - адъювантная лучевая терапия: наружное ± внутри полостное облучение;
при низкодифференцированном раке тела матки, наличии сосудистой инвазии и метастазов в лимфатических узлах - адъювантная лучевая терапия: наружное облучение + внутриполостное или по показаниям - химиолучевое лечение.
III стадия (выявляется у 7-10% больных)
IIIA:
при наличии только положительной перитонеальной цитологии, высокой степени дифференцировки опухоли, небольших ее размерах, поверхностной инвазии и локализации процесса в верхней 1/3 матки - экстирпация матки с придатками без адъювантного лечения;
при положительной перитонеальной цитологии, умеренно- или низкодифференцированной опухоли больших размеров и глубокой инвазии - экстирпация матки с придатками и адъювантное сочетанное лучевое лечение ± химиотерапия или химиолучевое лечение;
при поражении яичников - экстирпация матки с придатками, лимфаденэктомия + удаление большого сальника. В послеоперационном периоде - адъювантная лучевая терапия: при высокодифференцированной опухоли - только наружное облучение + химиотерапия + прогестинотерапия; при умеренно- и низкодифференцированной - сочетанное лучевое лечение + химиотерапия ± прогестинотерапия;
при поражении только серозной оболочки - экстирпация матки с придатками, лимфаденэктомия с последующим сочетанным лучевым лечением ± химиотерапия.
IIIВ:
при поражении влагалища вопрос об объеме оперативного вмешательства решается индивидуально + адъювантная сочетанная лучевая терапия в сочетании с химио- и прогестинотерапией;
при метастазах в лимфатических узлах малого таза - экстирпация матки с придатками, лимфаденэктомия + адъювантная сочетанная лучевая терапия и прогестинотерапия;
при метастазах в парааортальные лимфатические узлы - попытка их удаления. При невозможности выполнения парааортальной лимфаденэктомии - адъювантная сочетанная лучевая терапия малого таза и облучение зоны парааортальных лимфатических узлов + прогестинотерапия + химиотерапия или химиолучевое лечение.
При IV стадии заболевания планирование лечения осуществляется по индивидуальному плану, в основном оно является комплексным. IV стадия рака тела матки выявляется примерно у 3% больных.

Прогноз рака тела матки

5-летняя выживаемость зависит от многих факторов: у больных моложе 50 лет она составляет 91,2%, старше 50 лет - 70-60,9%; при высокодифференцированном раке тела матки - 92%, умеренно- и низкодифференцированном - 86 и 64% соответственно; при поверхностной инвазии миометрия - 80-90%, при глубокой инвазии - 60%; при отсутствии опухолевых эмболов в лимфатических узлах при I стадии - 91%, при наличии их - 73%; при отсутствии метастазов в лимфатических узлах - 90%, при их наличии - 54%; при отсутствии диссеминации по брюшине - 88%, при ее наличии - 50%. Кроме того, большое прогностическое значение имеют содержание рецепторов прогестерона и эстрогенов в опухоли, плоидность опухолевых клеток и пролиферативный индекс, содержание в опухоли нростагландинов типа Е, амплификация и экспрессия отдельных онкогенов, в частности мутации гена Р53.
Выживаемость при хирургическом и комбинированном лечении в зависимости от степени дифференцировки опухоли составляет: в стадии IA - 83-96%; IB - 82-95%; 1С - 73-90%; НА - 60-90%; IIВ - 55-75%; IIIA-59-72%; II IB,С - 42-59%; IV- 18-35%. 5-летняя выживаемость больных при сочетанной лучевой терапии как самостоятельном методе: I-II стадий - 61-88%, при III-IV - 14-49%.

Лечение рецидивов и метастазов рака тела матки

Время появления колеблется от 6 мес. до 36 лет. Большинство рецидивов рака тела матки возникает в течение первых 2 лет - около 60%. После хирургического и комбинированного лечения рецидивы чаще локализуются в культе влагалища, после сочетанного лучевого - в матке и лимфатических узлах малого таза. При местных рецидивах и одиночных метастазах проводится гормонотерапия в сочетании с хирургическим лечением (если оно возможно) и лучевой терапией (дистанционной, внутриполостной, внутритканевой). При множественных метастазах назначается только гормонотерапия: медроксипрогестерона ацетат по 200-400 мг ежедневно или мегестрола ацетат (мегейс) по 320 мг/сут. ежедневно длительно. Проведенные крупные рандомизированные исследования показали, что увеличение дозы прогестинов не улучшает результатов лечения, но увеличивает побочные эффекты. Оценивают эффективность через 2-3 мес. Если достигнута ремиссия или стабилизация, то лечение продолжают до прогрессирования. При относительных противопоказаниях к назначению прогестинов (болезни сердца, сосудов, непереносимость препарата) назначают тамоксифен по 20 мг 2 раза в день с дальнейшей оценкой эффективности. Сочетанное применение прогестинов с тамоксифеном не показало преимуществ по сравнению с использованием этих препаратов в режиме монотерапии.
При местном рецидиве с распространением на тело матки после сочетанного лучевого лечения показана операция - экстирпация матки с придатками и при возможности - лимфаденэктомия с последующим назначением гормонотерапии + химиотерапия. При выявлении метастазов в лимфатических узлах - лучевая терапия с учетом ранее примененных доз на фоне гормонотерапии. В отдельных случаях допустима лимфаденэктомия.
Гормонотерапия более эффективна при рецептороположительных опухолях, если рецидив возник в сроки более12 мес., а также при эндометриоидных формах рака тела матки, и при метастазах в легкие. Эффект гормонотерапии при рецидивах лучше, чем при первично-распространенном процессе.
При неэффективности гормонотерапии назначается химиотерапия. Таким образом, медикаментозное лечение при прогрессировании заболевания, при его рецидивах и метастазах следует начинать с гормонотерапии.

Заместительная гормонотерапия

Наличие рака тела матки в анамнезе в течение длительного времени считали противопоказанием к заместительной гормонотерапии. Проведенные исследования не показали увеличения риска рецидивов у больных, получавших заместительную гормонотерапию, а число рецидивов и смертей даже было ниже. Назначение эстроген-гестагенной терапии (индивин, климодиен, ливиал, климадинон) показано женщинам пременопаузального возраста через 1-3 года после окончания лечения, т.е. по завершении периода, в течение которого чаше всего возникают рецидивы и метастазы. До этого для уменьшения приливов назначают прогестагены (медроксипрогестерона ацетат по 10 мг/сут. внутрь или по 150 мг в/м каждые 3 месяца) или негормональные препараты - клонидин или белладонну/фенобарбитал/эрготамин. Назначение заместительной терапии позволяет ликвидировать явления постовариоэктомического синдрома, а именно: его ранних (психоэмоциональных и вазомоторных симптомов), средневременных (дерматоурологических) и поздних (остеопороз) симптомов.

У женщины с генетически обусловленным неполипозным колоректальным раком имеется повышенная степень риска развития рака матки до 50 лет.
Пик частоты приходится на 55-70 лет.
Наиболее частое злокачественное заболевание у женщин
Развивается после менопаузы
Факторы риска с симптомами рака эндометрия матки: хроническая гиперэстрогения - ЗГТ только препаратами эстрогенов или нарушение функции яичников (синдром поликистозных яичников, эстрогенпродуцирующие опухоли яичника)
Длительное лечение рака молочной железы тамоксифеном (эстрогеноподобное влияние на эндометрий)
Ожирение и сахарный диабет
Более 95% случаев составляют аденокарциномы, среди них 75% - эндометриоидного типа
Папиллярный, железисто-сквамозный и светлоклеточный типы встречаются редко, но прогноз при них неблагоприятный
Саркома матки составляет 1-3% случаев.

Какой метод диагностики раке эндометрия выбрать: КТ, МРТ, УЗИ

Методы выбора

Трансвагинальное УЗИ
МРТ для выработки лечебной стратегии, например если матка значительно увеличена или фиксирована или подозревается поражение шейки матки, яичников или брюшины.

Что покажет трансвагинальное УЗИ при раке эндометрия

Утолщенный гиперэхогенный эндометрий
Слабо выраженный
Большие кисты
Расширение полости матки.

Зачем проводят МРТ малого таза при раке эндометрия

Утолщение эндометрия за счет гомогенного или дольчатого образования
Высокая интенсивность сигнала на Т2-взвешенном изображении
Менее выраженное усиление, чем у миометрия, после контрастирования.

Стадия IA: интактная зона соединения, четкая граница между эндометрием и миометрием.

Стадия IB: прорастание на глубину менее половины толщины миометрия.

Стадия 1C: прорастание на глубину более половины толщины миометрия.

Стадия II: поражение желез цервикального канала или инвазия в строму шейки матки.

Стадия III: опухоль прорастает серозную оболочку матки (или придатки матки) или наличие метастазов во влагалище.

Стадия IVA: прорастание слизистой оболочки мочевого пузыря или прямой кишки.

Стадия IVB: лимфаденопатия таза и/или парааортальных лимфатических узлов.

Рецидив рака эндометрия:

обычно поражает культю влагалища или боковые стенки таза
Определяется по усилению после внутривенного контрастирования.

Стадии рака эндометрия по классификации FIGO nTNM.

а-с Рак эндометрия. Сагиттальная (а) и аксиальная (b) Т2- взвешенная МРТ. Стадия IC. Крупное гиперинтенсивное образование в теле матки распространяется на наружную половину миометрия (стрелки).

Менее выраженное усиление опухоли по сравнению с миометрием на контрастно-усиленной Т1-взвешенной МРТ в режиме подавления сигнала от жировой ткани (с).

Клинические проявления

Типичные симптомы рака эндометрия матки

Основные симптомы рака эндометрия матки проявляются рано постменопаузальными кровотечениями и выделениями из влагалища.

Принципы лечения рака эндометрия

Для стадий IA/B - пангистерэктомия. Для стадии IC - в сочетании с тазовой и парааортальной лимфаденэктомией и, при необходимости, адъювантная лучевая терапия
Первичная лучевая терапия, адъювантная гормональная терапия с использованием прогестеронов и химиотерапия в случае распространения опухоли за пределы матки.

Течение

Распространение рака эндометрия через серозную оболочку матки с прямой инвазией в соседние органы и карциноматоз брюшины встречаются редко
Позднее поражение лимфатических узлов таза (внутренние, наружные и общие подвздошные лимфатические узлы, запирательные узлы)
Распространение рака эндометрия на парааортальные лимфатические узлы через маточные трубы, яичники и их связки
Инфильтрация паховых узлов через нижние отделы влагалища или придатки матки и круглые связки
Гематогенное метастазирование в легкие, печень и кости встречается редко.

Прогноз

Зависит от стадии рака эндометрия (FIGO), степени злокачественности опухоли, гистотипа и состояния лимфатических узлов
Частота 5-летней выживаемости более 80% при раке эндометрия I стадии, 5% - при IV стадии.

Что важно знать клиницисту

Инвазию в шейку матки
Поражение придатков матки
Глубину поражения миометрия
Наличие метастазов в лимфатические узлы.

Какие заболевания имеют симптомы, схожие с раком эндометрия

Сгусток крови

Отсутствие контрастного усиления

Полип эндометрия

Имеет ножку

Отсутствие признаков злокачественного роста, отсутствие некроза

Гиперплазия эндометрия, нормальный эндометрий

Не всегда можно достоверно отличить от рака эндометрия стадии 1А

Более выраженное контрастное усиление

Отсутствие признаков злокачественного роста, отсутствие некрозов

Смешанная мюллеровская опухоль, стромальная саркома эндометрия

Образования эндометрия с высокой интенсивностью сигнала

Не всегда можно отличить от рака эндометрия на основании МРТ

Зональная анатомия матки у женщин в период постменопаузы выражена менее четко в связи с обратным развитием соединительной зоны
Истончение миометрия, наблюдаемое при больших опухолях эндометрия или сопутствующем аденомиозе/лейомиоме, может имитировать инфильтрацию миометрия
Пролапс опухоли в цервикальный канал бывает трудно отличить от прорастания в шейку матки.

Рак эндометрия (РЭ) является самой распространенной онкогинекологической патологией в Европе и Северной Америке.

Заболеваемость

РЭ занимает 7-е место среди причин смертности от злокачественных новообразований в Западной Европе и составляет 1-2% от всех смертей вследствие раковых заболеваний. Около 81500 женщин в Европейском Союзе заболевают РЭ каждый год, и тенденция к росту заболеваемости продолжает увеличиваться. Средний возраст заболевшей женщины равен 60 годам, при этом 90% женщин заболевает в возрасте старше 50 лет.

Стоит отметить, что 5-летняя выживаемость составляет примерно 75%, поскольку у большинства женщин РЭ диагностируется на ранних стадиях болезни вследствие раннего появления нерегулярных маточных кровотечений. Таким образом, у 75% женщин болезнь диагностируется при вовлечении в патологический процесс только матки (I стадия). 5-летняя выживаемость при первой стадии болезни составляет 90%. В некоторых случаях в анамнезе выявляются комплексы гиперплазии/атипии. Большинство случаев рака эндометрия диагностируется в менопаузальном периоде, однако в 25% случаев встречается и в пременопаузе.

Стадирование и факторы риска

К факторам риска развития РЭ относятся: ожирение , бесплодие , позднее наступление менопаузы, сахарный диабет , длительное бесконтрольное воздействие эстрогенов, прием тамоксифена и оральных контрацептивов.

Наиболее часто встречаемым типом является эндометриоидная аденокарцинома, в состав которой входит злокачественный железистый компонент. Светлоклеточная и папиллярная серозная карциномы эндометрия по гистологическому строению схожи с аналогичными опухолями яичников и фаллопиевых труб, и относятся к опухолям с неблагоприятным прогнозом.

Морфологическая классификация рака эндометрия:

Эндометриоидная аденокарцинома (75%) (секреторная, реснитчатая, папиллярная или железисто-ворсинчатая)
Аденокарцинома с плоскоклеточной метаплазией
Аденокарцинома (с доброкачественным плоскоклеточным компонентом)
Аденокарцинома (со злокачественным плоскоклеточным компонентом)
Папиллярный серозный рак матки (5%-10%)
Светлоклеточный рак (1%-5%)
Злокачественные смешанные опухоли Мюллерова протока или карциносар комы (1%-2%)
Саркомы матки (лейомиосаркома, эндометриальная стромальная саркома , недифференцированная саркома) (3%)
Муцинозный рак (1%)
Недифференцированные опухоли.

На основании гистопатологического, молекулярного профиля и клинического течения болезни рак эндометрия подразделяют на два типа. К первому типу относится низкодифференцированная (I-II) аденокарцинома, как правило, эстроген зависимая, диагностируемая на ранних стадиях и характеризующаяся благоприятным течением.

Ко второму типу рака эндометрия относятся гормонально независимая и высокодифференцированная (III) аденокарцинома, папиллярная и светлоклеточная аденокарцинома и карциносаркомы (злокачественные смешанные опухоли Мюллерова протока). Данный тип опухоли характеризуется мутациями в гене p53 и потерей гетерозиготности в нескольких хромосомных локусах и отличается быстрым распространением и плохим прогнозом. Любопытно отметить, что при втором типе опухоли иногда отмечаются молекулярные перестройки, характерные для первого типа, в генах K-ras, PTEN, .-катенин и микросателитная нестабильность. Эти данные указывают на тот факт, что второй тип опухоли может появляться вследствие утраты способности к дифференцировке уже существующего первого типа.

Классификация FIGO (Международная федерация гинекологов и акушеров) для рака эндометрия была недавно пересмотрена. Прошлая классификация продемонстрирована в таблице №1, и мы включили ее в это руководство, поскольку уже существующая литература опирается на этот вариант. Новая классификация показа в таблице 2, и мы надеемся, что она будет использована в следующих руководствах.

Таблица №1 Предыдущая классификация FIGO для рака эндометрия

IA Опухоль в пределах эндометрия

IB Инвазия в миометрий менее чем на 1/2 его толщины

IC Инвазия в миометрия более чем на 1/2 его толщины

IIA Опухоль распространяется на цервикальный канал в пределах эндоцервикальных желез

IIB Опухоль распространяется на строму шейки матки

IIIA Прорастание серозной оболочки матки, метастазы в маточные трубы или яичники или наличие опухолевых клеток в асците или смывах с брюшной полости

IIIB Опухоль распространяется на влагалище

IIIC Метастазы в тазовые и/или парааортальные лимфатические узлы

IVA

IVB

Таблица №2 Новая классификация FIGO 2009 года для рака эндометрия

I Опухоль ограничена телом матки

IA Отсутствие инвазии в миометрий или инвазия менее чем на 1/2 его толщины

IB Инвазия в миометрий более чем на 1/2 его толщины

II Опухоль распространяется на строму шейки матки, и ограничена маткой

III Локальное и/или региональное распространение опухоли

IIIA Прорастание серозной оболочки матки, метастазы в маточные трубы или яичники

IIIB Опухоль распространяется на влагалище и/или параметрий

IIIC1 Поражение тазовых лимфатических узлов

IIIC2 Поражение парааортальных лимфатических узлов с или без вовлечения тазовых лимфатических узлов

IV Прорастание слизистой оболочки мочевого пузыря/прямой кишки, и/или наличие отдаленного метастазирования

IVA Прорастание слизистой оболочки мочевого пузыря или прямой кишки

IVB Отдаленные метастазы, в том числе в пределах брюшной полости и метастазы в паховые лимфатические узлы

В первичную предоперационную диагностику, помимо сбора анамнестических данных, клинического обследования больной и биопсии эндометрия, включается клинический анализ крови, биохимические анализы для определения почечной и печеночной функций и рентгенография органов грудной клетки. При вовлечении в процесс шейки матки, рекомендовано выполнение магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастным усилением.

Классификация FIGO основывается на хирургическом и паталогоанатомическом стадировании карциномы матки (таблицы №1 и 2). В патологоанатомическую оценку входят:

Глубина инвазии в миометрий (соотношение инвазии к толщине миометрия);
Распространение на строму шейки матки (железистая/стромальная инвазия);
Размер и распространение опухоли (тело, нижний маточный сегмент/шейка матки);
Распространение опухоли на Фаллопиевы трубы и яичники;
Степень дифференцировки опухоли и гистологический вариант (аденокар цинома или светлоклеточный или папиллярный секреторный вариант)
Инвазия в лимфатические и сосудистые пространства;
Метастазы в лимфатические узлы. Поражение тазовых лимфатических уз лов при различных стадиях FIGO составляет: IA-5%,IB ― 10%, IC ― 15%, II ― 20%, III ― 55%.

Лечение

Хирургическое лечение

У большинства больных (75%) рак эндометрия выявляется на I стадии болезни, в связи с появлением ранних клинических признаков патологического маточного кровотечения в постменопаузальном периоде.

Первоначально проводится хирургическое лечение в объеме тотальной гистерэктомии и двусторонней сальпингоовариоэктомии . Оперативное вмешательство может быть выполнено как при лапаротомии, так и лапароскопическим способом. Лимфаденэктомия тазовых и парааортальных лимфатических узлов выполняется в некоторых клинических центрах. Споры вокруг необходимости проведения лимфаденэктомии продолжаются, поскольку данная операции может увеличивать риск развития лимфостаза, и не приносит существенного преимущества.

В Великобритании проводилось рандомизированное исследование по сравнению лимфаденэктомии и адъювантной дистанционной лучевой терапии при раке эндометрия, инициированном Медицинским Исследовательским Советом(MRC) и Национальным Раковым Исследовательским Институтом (NCRI). Проведение тазовой лимфаденэктомии при ранних стадиях рака эндометрия не оказывало влияние на продолжительность жизни и безрецидивную выживаемость, и не может быть рекомендовано в качестве рутинной процедуры с терапевтической целью. Однако считается, что полноценное хирургическое стадирование может оказывать влияние на продолжительность жизни больных.

Во время хирургической операции органы брюшной полости: печень, диафрагма, сальник, поверхность брюшины подвергаются тщательной ревизии и пальпации. Берутся перитонеальные смывы. При распространении опухоли на шейку матки по данным МРТ и биопсии стромы шейки матки, желательно выполнение радикальной тотальной гистерэктомии и двусторонней сальпингоофорэктомии, выполнение забрюшинной лимфаденэктомии обсуждается.

С медицинской точки зрения неоперабельным больным с I/II стадиями рака эндометрия (пациенты с сопутствующей патологией, такой как ожирение, сердечнососудистая патология, диабет) может быть предложена дистанционная лучевая терапия и/или брахитерапия (БТ) .

Пациенткам с поражением сальника, лимфатических узлов, яичников, метастазами по брюшине, асцитом рекомендовано проведение тотальной гистерэктомии и двусторонней овариоэктомии, и по возможности максимальная циторедуктивная операция. У пациенток с отдаленными метастазами (в легкие, печень) рассматривается проведение паллиативной гистерэктомии в зависимости от общего статуса больной, ожидаемой эффективности лечения и решения консилиума. После хирургического лечения возможно проведение лучевой терапии и/или химиотерапии (см. ниже).

Адъювантная химиотерапия

При опухоли, с изолированным поражением матки, не было получено окончательных данных, свидетельствующих о пользе адъювантного лечения. Влияние лучевой терапии на увеличение продолжительности жизни тоже не было выявлено. Вопрос о проведении адъювантного лечения решается индивидуально, учитывая факторы, указанные в главе, посвященной стадированию болезни.

В рандомизированных исследованиях PORTEC-1 (Послеоперационная лучевая терапия при раке эндометрия), GOG 99 (Гинекологическая Онкологическая группа) и ASTEC/EN.5, при проведении адъювантного лечения отмечалось снижение числа местнораспространенных рецидивов болезни, однако влияние на значения продолжительности жизни не было отмечено. В других исследованиях были доложены аналогичные результаты. Было показано, что при первичном распространении болезни в пределах матки, большинство рецидивов распространялись на влагалище, поэтому предположили, что проведение брахитерапии на свод влагалища может использоваться в качестве адъювантного лечения. В исследование PORTEC-2 пациентки с изолированным поражением матки разделялись на две группы: одни получали адъювантную лучевую терапию на малый таз, другие ― внутривагинальную брахитерапию. В обеих группах отмечались отсутствие прогрессирования в зоне таза и одинаковая продолжительность жизни.

Больные с I/II стадиями болезни, относящиеся к группе высокого риска, характеризуются высокой частотой отдаленного метастазирования, поэтому помимо традиционно используемой адъювантной лучевой терапии необходимо рассмотреть вопрос о проведении эффективного системного адъювантного лечения.

В исследование EORTC 55991 больные I/II стадиями с глубокой инвазией в миометрий, находящиеся в группе высокого риска, и степенью дифференцировки G3, светлоклеточными, серозными папиллярными и недифференцированным опухолями получали либо адъювантную лучевую терапию (ЛТ) с химиотерапией, либо ЛТ без нее. Исходно больные получали 4 курса химиотерапии цисплатином 50 мг/м2 + доксорубицином 50 мг/м2 или эпирубицином 60 мг/м2 (АР). Впоследствии было разрешено использование других режимов химиотерапии: паклитаксел 175 мг/м2 + эпирубицин 60 мг/м2 + карбоплатин AUC5, и паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC5-6. Данное исследование показало, что проведение адъювантной химиотерапии до или после лучевой терапии приводит к снижению относительного риска на 42% при проведении химиолучевого лечения . Это приводит к увеличению 5-летней безрецидивной выживаемости с 75 % (95%CI 67%-82%) до 82% (95% CI 73%-88%).

Два крупных исследования, проведенных в Италии и Японии, не показали каких- либо различий в значениях продолжительности жизни или безрецидивной выживаемости между ХТ и ЛТ. Методология и полученные результаты в этих исследований обсуждаются.

Для изучения данного вопроса Голландская совместная онкологическая группа и Национальная Онкологическая Исследовательская сеть Великобритании (NCRI UK) организовали проведение рандомизированного исследования PORTEC3, в котором сравниваются одномоментное химиолучевое лечение и адъювантная химиотерапия с лучевой терапией на малый таз у больных находящихся в группе высокого риска и распространенным раком эндометрия (стадиями IB G3 с инвазией в лимфатические и сосудистые пространства; IC или IIA G3; IIB; III;Ib, серозные или светлоклеточные опухоли Ic,II или III стадии).

Химиотерапия при распространенном раке эндометрия или рецидивах болезни

В двух крупных исследованиях (EORTC 55872 и GOG-107) при сравнении химиотерапии с использованием доксорубицина и цисплатина (АР) с доксорубицином было показано, что при применении комбинации этих препаратов отмечено большее число объективных эффектов, однако значительных различий в продолжительности жизни не выявлялось. Таким образом, использование доксорубицина и цисплатина является стандартным режимом при раке эндометрия. Другие схемы с включением таксанов находятся на стадии изучения.

В последний обзоре Cohrane рассмотрены исследования, в которых женщины с распространенной метастатической эндометриоидной аденокарциномой или рецидивами болезни получали химиотерапевтическое лечение в связи с невозможностью выполнения радикальной операции или облучения. В метаанализе показано значительное увеличение выживаемости без прогрессирования (HR = 0,80; CI 0,71-0,90; P=0,004), в то время как значение продолжительности жизни имело тенденцию к увеличению (HR = 0,90; 95% CI 0,80-1,03). Добавление паклитаксела к двухкомпонентным схемам химиотерапии приводит к появлению крайне высокой токсичности . Другие рандомизированные исследования (например, GOG 209) по изучению данного вопроса еще проводятся.

Влияние химиотерапии на рак эндометрия также изучалось в исследовании GOG -122. В анализ включено 400 больных раком эндометрия III и IV стадией и любым гистологическим вариантом (включая серозную и светлоклеточную аденокарциному). В исследовании сравнивалась химиотерапия с лучевой терапией на всю брюшную полость (СОД 30 Гр и 20 фракций) и дополнительно 15 Гр на область малого таза. Больным перед началом лечения требовалось выполнение оперативного вмешательства в объеме тотальной гистерэктомии и двусторонней сальпингоофорэктомии, хирургическое стадирование, резекция опухоли и отсутствие остаточных очагов больше, чем 2 см в диаметре. Биопсия лимфатических узлов не была обязательной. В системное лечение входила химиотерапия, содержащая доксорубицин (60 мг/м2) и цисплатин (50 мг/м2) и 1 курс химиотерапии цисплатином. Как показатель продолжительности жизни, так и выживаемость без прогрессирования были выше в группе пациентов получавших химиотерапию.

Использование гормонотерапии в качестве адъювантного лечения не рекомендуется. При распространенном раке эндометрия и рецидиве болезни возможно использование медроксипрогестерона ацетата, частота развития общего ответа составляет 25%, прием 200 мг в сутки равнозначен приему 1000 мг в сутки. Частота объективного ответа отмечалась выше у пациенток с высокодифференцированными опухолями и положительным рецепторным статусом (рецепторы прогестерона) при приеме тамоксифена (40 мг /сутки) в комбинации с медроксипрогестероном (200 мг/сутки).

Папиллярная серозная и светлоклеточная аденокарцинома

Особенностями папиллярной серозной и светлоклеточной аденокарциномы являются агрессивное течение (II тип эндометриоидных опухолей) и высокая частота метастазирования (обладает схожими чертами с эпителиальным раком яичников). Данный тип опухоли характеризуется низкими показателями 5-летней выживаемости по сравнению с эндометриоидной аденокарциномой. Поскольку в исследования EORTC 55991 и PORTEC 3 включались больные с этим гистологическим вариантом, ожидается, что роль адъювантной химиотерапии и лучевой терапии у этой группы больных будет определена.

Рецидивная болезнь

Рецидивы болезни возникают в течение первых трех лет после проведения первичного лечения. Для обсуждения вопроса о возможностях лечения после выявления рецидива требуется оценить распространенность болезни и выполнить необходимые лабораторные анализы. Хирургическое лечение показано только при солитарных и изолированных рецидивах болезни (например, единственный метастаз в легком), для уменьшения выраженности клинических проявлений болезни и для улучшения качества жизни. Экзентерация малого таза может быть выполнена сохранным больным с отдельным центрально-расположенным рецидивом.

Однако наиболее часто при развитии рецидива в малом тазу эндометриоидной аденокарциномы проводится лучевая терапия на эту зону. У сохранных больных с отсутствием отдаленных метастазов при проведении внутривагинальной брахитерапии после лучевой терапии 5-летняя выживаемость составляет 30-80%. Чаще всего рецидивы в малом тазу выявляются в области свода влагалища. Если после проведения лучевой терапии на малый таз сохраняется остаточная опухоль менее 3-5 мм, возможно выполнение внутриполостной брахитерапии. С другой стороны, по возможности может быть проведена внутритканевая брахитерапия. Химиотерапия проводится в случае выявления диссеминации болезни.

Все возможные варианты лечения должны быть рассмотрены на консилиуме и обсуждены с пациенткой. Решение должно быть принято после сопоставления ожидаемой пользы и побочных эффектов проводимой химиотерапии. Наиболее эффективными цитостатическими агентами при развитии рецидива болезни являются доксорубицин и цисплатин.

Частота объективного противоопухолевого эффекта при использовании гормонотерапии составляет 20-30%. (смотри ниже).

Адъювантное лечения рака эндометрия: руководство

Руководство по лечению рака эндометрия не может объединять все возможные опции и индивидуальные клинические случаи. Очевидным доказательством противоречий и неудач в лечении является гетерогенность злокачественной болезни. Следовательно, для выбора тактики лечения рака эндометрия следует основываться на решении консилиума при участии разных специалистов.

Стадия IA G1-2, IB G1-2: наблюдение.

Стадия IA G3, IB G3: Пациентам со стадией IA G3 и IB G3 может быть предложена внутривагинальная брахитерапия, в зависимости от сопутствующих факторов риска (смотри ниже). В случае инвазии в сосудистые и лимфатические пространства, поражении лимфатических узлов или при невыполненной лимфодиссекции у пациентов с IB G3 стадией рекомендовано проведение лучевой терапии на область малого таза.

Стадия IC, G1-2. Наблюдение или внутривагинальная брахитерапия. Лучевая терапия на область малого таза рекомендована начиная с IB G3 стадии.

Стадия IC, G3. Внутривагинальная брахитерапия или лучевая терапия на область малого таза проводится в случае инвазии в лимфатические и сосудистые пространства, поражения лимфатических узлов, невыполненной лимфодиссекции. Системная химиотерапия обсуждается у пациентов, находящихся в группе высокого риска.

Стадия II. Пациентки со IIА стадией (вовлечение только эндоцервикальных желез) без выявления других факторов риска рассматриваются как пациентки с I стадией. Стоит отметить, что в новой классификации FIGO поражение эндоцервикальных желез не относится ко второй стадии болезни. При поражении стромы шейки (IIB стадии болезни) и высоком риске рекомендовано проведение и лучевой терапии на область малого таза, и вагинальной брахитерапии. При G1 степени дифференцировки без инвазии в лимфатические и сосудистые пространства и/или отсутствии пораженных лимфатических узлов при выполнении тазовой лимфодиссекции возможно применение одной вагинальной брахитерапии.

Стоит отметить, что проведение адъювантной химиотерапии у этой группы больных не снижает риск появления отдаленных метастазов. Следовательно, рационально проводить адъювантную химиотерапию при высоко дифференцированных (G3) опухолях с инвазией в строму шейки матки.

Стадия III и IV. Лечение пациентов с III и IV стадиями болезни следует индивидуализировать в зависимости от прогноза и общего состояния больной. Комбинированное лечение зависит также от степени болезни и гистологического типа опухоли. У пациентов в хорошем общем состоянии рассматривается возможность выполнения циторедуктивной операции в максимальном объеме . У больных с опухолью, выходящей за пределы матки, но ограниченной малым тазом (III стадия) выполнение оперативного лечения может приводить к излечению.

При наличии опухоли G1-2 степени дифференцировки без признаков инвазии, находящуюся в дне матки, имеющую только положительные результаты перитонеального цитологического исследования (IIIA стадия по старой классификации), может быть рекомендовано наблюдение. Для всех остальных градаций III стадии показано проведение лучевой терапии с внутривагинальной брахитерапией (особенно при инвазии в строму шейки).

Проведение адъювантной химиотерапии может снизить риск развития отдаленных метастазов у этой группы больных. Рационально применять адъювантную химиотерапию у больных III стадией, находящихся в группе высокого риска, а при поражении тазовых лимфатических узлов рекомендовано дополнительное использование лучевой терапии.

При распространенном раке эндометрия можно начинать лечение с неоадъювантной химиотерапии. Лучевая терапия на область таза может быть использована как паллиативная либо как высокодозная паллиативная лучевая терапия для продления бессимптомного периода.

Для папиллярной и серозной аденокарциномы не разработано конкретных рекомендаций. Однако проведение адъювантного лечения можно рекомендовать в нескольких случаях :

Стадия IA. Наблюдение или химиотерапии или лучевая терапия на область малого таза
Cтадия IB-II. Химиотерапия с или без лучевой терапия на область малого таза, с или без внуривагинальной брахитерапии (особенно при инвазии в строму шейки матки).
Cтадия III-IV. Лечение направлено на уменьшение размеров образования: химиотерапия и лучевая терапия на область малого таза с или без внутривагинальной брахитерапией (особенно при инвазии в строму шейки матки). Химиотерапия у больных III и IV стадиями показана при неоптимальной циторедуктивной операции у больных с III или IV стадиями болезни.

Наблюдение

Пациенткам после лечения рака эндометрия следует находиться под наблюдением для выявления рецидива и оценки поздно развившейся токсичности. В течении первых 3-х лет рекомендовано наблюдение каждые 3-4 месяца в большинстве центров.

Динамическое наблюдение включает сбор анамнеза, общий и гинекологический осмотр, а также инструментальные методы обследования (КТ, МРТ, лабораторные анализы, осмотры под наркозом) при необходимости. На четвертом и пятом годах наблюдения рекомендуемый интервал между обследованиями составляет 6 месяцев. Следует учитывать, что в течение этого периода отмечается повышение риска развития рака молочной железы, яичников и кишки.

Резюме. Приведено описание диагностики и лечения пациентки в возрасте 79 лет с метастатическим поражением паховых и подвздошных лимфатических узлов спустя 12лет после проведения лечения по поводу рака тела матки III стадии (pT1cN1M0).

Онкопоиск выполнялся с помощью ПЭТ КТ исследования .

За последнее десятилетие в Украине отмечено значительное повышение заболеваемости раком тела матки (РТМ)рак матки. На сегодняшний день РТМ прочно удерживает 4-е место в структуре заболеваемости женщин злокачественными новообразованиями и продолжает оставаться самой частой злокачественной опухолью женских половых органов. По данным Национального канцер-реестра в 2006 г. в Украине заболеваемость РТМ составляет 23,8 случаев на 100 тыс. женского населения .

Рецидивы (Р) являются одной из ведущих причин неудач в лечении РТМ. Частота возникновения Р варьирует от 28-40% при железисто-плоскоклеточном раке до 5-10% при высокодиффе-ренцированной аденокарциноме эндометрия . Более 80% Р возникает в первые 2 года после радикального лечения . С увеличением промежутка времени после операции прогрессивно снижается вероятность появления местного Р. Развитие Р РТМ наиболее часто отмечают в течение 16-21 мес. По срокам клинического проявления Р разделяют на ранние, установленные в первые 2 года после операции, и поздние, выявленные в срок более 2 лет. Причинами возникновения ранних Р являются крайне агрессивное течение, имплантационный путь метастазирова-ния, неадекватный объем хирургического вмешательства. Причины и сроки возникновения поздних Р не определены и достаточно не изучены.

Приводим описание показательного клинического случая наблюдения больной с РТМ, у которой возник Р спустя 12 лет после проведенного лечения.

Больная М., 79 лет, поступила в онкогине-кологическое отделение Института онкологии АМН Украины с диагнозом «рак тела матки» III стадии (рТ1сШМ0), состояние после комбинированного лечения, Р заболевания. Сопутствующая патология: ишемическая болезнь сердца, миокардиодистрофия, сердечная недостаточность I ст., хронический гастродуоденит.

Из анамнеза установлено, что 13 лет назад по поводу РТМ III стадии (рТ1сШМ0) пациентке провели комплексное лечение рака матки- пангистерэктомию с правосторонней подвздошной лимф-аденэктомией, резекцией большого сальника; адъювантную лучевую терапию и химиотерапию. Причина отказа от левосторонней подвздошной лимфаденэктомиии во время первичной операции не установлена. Послеоперационное морфологическое заключение: умеренно-дифференцированная аденокарцинома эндометрия с глубокой инвазией миометрия, яичники не изменены. В исследуемых правосторонних лимфатических узлах - метастазы аденокарциномы. Большой сальник без патологии. В послеоперационный период получила курс лучевой терапии на область малого таза (СОД - 40 Гр), а также 6 курсов полихимиотерапии по схеме САР (цис-платин - 100 мг/м 2 , доксорубицин - 50 мг/м 2 , циклофосфамид - 600 мг/м 2) с интервалом 3- 4 нед между курсами. После проведенного лечения больную наблюдали более 12 лет.

После длительной ремиссии пациентка обратилась с жалобами на объемное образование в левой паховой области, боль, отечность левой нижней конечности. Больной провели рентгенографию органов грудной клетки, компьютерную томографию органов брюшной полости, гастроскопию, колоноскопию, ЭКГ, при общем исследовании выявлены признаки сдавления левой бедренной артерии, конгломерат метастатически трансформированных паховых и подвздошных лимфатических узлов слева. Метастатическое поражение других групп лимфатических узлов и метастазы других локализаций не установлены. Результаты осмотра: в левой пахово-подвздошной области опухоль до 10 см в диаметре (рис. 1а, б) плотноэластической консистенции, умеренно подвижна, отек левой нижней конечности. При ректо-вагинальном осмотре: влагалище заканчивается слепо, матка с придатками отсутствуют, слева в подвздошной области определяется ограниченно подвижное объемное образование до 3-4 см. Слизистая прямой кишки на высоте пальца не изменена.

После предоперационной подготовки в плановом порядке произведена бедренно-паховая и ретроперитониальная подвздошная лимфаден-эктомия с дренированием послеоперационной

Макропрепарат, удаленный единым блоком, представлял собой конгломерат метастатически пораженных паховых и бедренных лимфатических узлов солидного строения с кровоизлияниями и множественными некрозами и группы подвздошных лимфатических узлов (рис. 3 а, б). Морфологическое заключение: метастазы адено-карциномы тела матки.

Послеоперационный период протекал с выраженным отеком в области послеоперационной раны и лимфостазом левой нижней конечности. С 1-го по 5-й день после операции по дренажу выводилось до 500 мл лимфы. Повышение температуры тела до 38 °С отмечалось в первые 3 дня. Начиная с 10-го дня после операции отек послеоперационной раны и лимфостаз левой нижней конечности постепенно регрессировали. На 14-е сутки удален дренаж, сняты швы. Заживление раны - первичным натяжением. После проведенного курса лучевой терапии на область послеоперационной раны пациентка выписана домой в удовлетворительном состоянии.

Следует отметить, что вопрос о необходимости выполнения двухсторонней подвздошной лимфаденэктомии у больных с РТМ до сих пор остается дискуссионным, так как не выработаны четкие показания для ее выполнения. В одних клиниках лимфаденэктомия является рутинным объемом хирургического вмешательства без достаточных показаний, в других - не выполняется и в тех случаях, где она показана.

Подвздошная лимфаденэктомия у пациенток с Р ТМ должна проводится не только при низкой дифференцировке, глубокой инвазии опухоли и переходе на цервикальный канал, но и в случаях клинического подозрения на метастатическое поражение лимфатических узлов при их ревизии во время операции. Проведение после хирургического этапа адъювантной терапии (лучевая терапия, химиотерапия или лучевая терапия + химиотерапия) при распространенном опухолевом процессе значительно улучшает отдаленные результаты лечения.

Больным с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов после проведения комплексного лечения необходимо проводить тщательное врачебное наблюдение на протяжении всей жизни - региональные Р могут возникать в любые сроки наблюдения, даже когда пациентка считается полностью излеченной (в данном наблюдении через 12 лет).

Возраст больной не должен являться противопоказанием для лечения этой категории пациенток.

Дополнительная информация по диагностике

Л.И. Воробьева, А.В. Турчак, М.П. Безносенко

Институт онкологии АМН Украины, Киев, Украина

Ключевые слова: рак тела матки, лимфатические узлы, поздний рецидив(12лет после первичного лечения), лимфаденэктомия.

ЛИТЕРАТУРА

1. Антипов ВА, Новикова ЕГ, Шевчук АС. Проблема лимфаденэктомии в онкогинекологии. Современ технол и диагност и лечение гинекол заболеваний (сборник статей). М, 2004: 223-4.

2. Баринов ВВ. Мировые стандарты и результаты лечения рака эндометрия. Матер V Рос онкол конфер. М, 2001: 42.

3. Ульрих ЕА, Нейштадт ЭЛ, Зельдович ДР, УрманчееваАФ. Комплексное лечение больных серозно-папиллярным раком. Матер науч-практ конф, посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ (Санкт-Петербург). СПб, 2003: 233-4.

4. Урманчеева АФ, Ульрих ЕА, Нейштадт ЭЛ и др. Серозно-папиллярный рак эндометрия (клинико-морфологические особенности. Вопр онкологии 2002; 48 (6): 679-83.

5. Кузнецов ВВ, Нечушкина ВМ. Хирургическое лечения рака тела матки. Практ онкология 2004; (17): 25-32.

6. Вакулюк АП, Комисаренко НИ. Сравнительный анализ заболеваемости, диагностики и лечения рака эндометрия. Матер Х з‘1зду онколопв Украши. К, 2001: 7.

7. Манжура ЕП, Захарцева ЛМ, Мицкевич ВЕ, Джулакян ГЛ. Дифференцированный подход в лечении больных с разными морфологическими формами рака эндометрия. Матер III съезда онкол радиол стран СНГ. Минск, 2004: 208-9.

DELAYED RELAPSE OF HYSTEROCARCINOMA (CLINICAL CASE)

L.I. Vorobyeva, A.V. Turchak, M.P. Beznosenko

Summary. The report describes diagnostics and treatment of a 79 years-old-patient with metastatic lesions of the inguinal and iliac lymph nodes 12 years after the treatment for stage III hysterocarcinoma (pT1cN1M0).

Key Words: hysterocarcinoma, lymph nodes, relapse, 12 years after primary treatment, disorders, lymphadenectomy.

Адрес для переписки:

Воробьева Л.И.

03022, Киев, ул. Ломоносова, 33/43 Институт онкологии АМН Украины, отделение онкогинекологии.

ОНКОЛОГИЯ. Т. 9 . № 2 . 2007

В 5% случаев рак матки возникает у женщин с наследственным неполипозным (синдром Линча), связанным с зародышевой мутацией генов репарации ДНК. Риск развития рака матки (обычно до наступления ) у подобных больных составляет 40%.

Симптомы

Наиболее распространенный симптом рака матки — ациклические маточные кровотечения — регистрируют у 90% женщин. Кровотечение в постменопаузе всегда указывает на патологические изменения. Самые частые причины маточных кровотечений в постменопаузе представлены ниже. У женщин в пременопаузе (особенно старше 35 лет) на злокачественный процесс в эндометрии могут указывать меноррагии или межменструальные кровотечения.

Этиология постменопаузальных кровотечений

Экзогенный прием эстрогенов
Эндометрит, вагинит, рак матки
Полипы эндометрия или шейки матки, гиперплазия эндометрия
Сочетание факторов (например, саркома тела матки, карункулы уретры, травма)

Клиническая картина

При объективном осмотре можно обнаружить ожирение, артериальную гипертензию и симптомы сахарного диабета. Признаки метастазирования, как правило, отсутствуют, но необходимо провести исследование грудной клетки, а для исключения асцита, гепатомегалии или пальпируемых опухолевых образований в брюшной полости — пальпацию и перкуссию живота.

При влагалищном обследовании наружные половые органы, влагалище и шейка матки не изменены. Тем не менее необходимы тщательная пальпация и осмотр. Развернутая или расширенная шейка матки может свидетельствовать о распространении патологического процесса с тела на шейку матки. Зависимо от стадии заболевания и присутствия других патологических изменений, в том числе аденомиоза и фиброза, матка может быть нормального размера или увеличенной. Для обнаружения метастазов или следует тщательно пропальпировать придатки матки. Гранулезоклеточная или эндометриоидная яичниковая опухоль может сочетаться с раком эндометрия.

Скрининг бессимптомных случаев

Скрининг населения на рак матки неосуществим, так как нет простого метода диагностики этого заболевания. Тем не менее скрининг может быть оправдан у женщин с высоким риском его развития (например, у пациенток с наследственным неполипозным колоректальным раком, поликистозом яичников, женщин с неизмененной маткой, получающих большие дозы эстрогена). Только у 50% больных раком матки при исследовании мазка по Папаниколау обнаруживают злокачественные клетки.

С 90-х гг. XX в. для исследования эндометрия начали применять трансвагинальное . Практически у всех женщин с гиперплазией или раком эндометрия отмечают утолщение последнего на 5 мм и более. формированию измененной ультразвуковой картины, что приводит к ложноположительным результатам.

Диагностика

Любой женщине с кровотечением в постменопаузе назначают трансвагинальное УЗИ. Если толщина эндометрия превышает 5 мм, требуется исследование ткани. Приборы для проведения биопсии эндометрия: кюретка Кеворкяна, виброаспиратор, промыватель Гравли и канюля Пиппеля. При их использовании точность исследования составляет 90%. Если при биопсии обнаруживают рак эндометрия, назначают лечение. При получении отрицательного результата биопсии или обнаружении гиперплазии эндометрия следует под общим наркозом провести гистероскопию с частичной дилатацией и выскабливание. Образцы ткани из эндометрия и эндоцервикса используют для исследования, позволяющего понять, распространяется ли опухоль на шейку матки.

У женщин в пременопаузе, имеющих факторы риска и страдающих ациклическими маточными кровотечениями, также проводят биопсию эндометрия. Невозможность выполнения других исследований или подозрительная ультразвуковая картина — показания к проведению гистероскопии, выскабливания матки. При обнаружении опухолевого очага в матке или влагалище биопсию следует выполнить немедленно.

В дополнение к полноценному объективному обследованию необходимо выполнение следующих лабораторных исследований: анализа крови, анализа мочи, определения активности печеночных ферментов, концентрации электролитов, мочевины, мочевой кислоты и креатинина в крови, а также коагулограммы. Проводят рентгенографию грудной клетки. КТ, МРТ брюшной полости выполняют при затрудненной , для обнаружения метастазов.

Патологические характеристики опухоли

В 75% случаев рак матки представлен эндометриоидными аденокарциномами. При обнаружении элементов плоскоклеточного эпителия опухоль называют аденокарциномой с плоскоклеточной дифференциацией. Железистый компонент таких опухолей разветвляется. Реже обнаруживают прозрачноклеточные опухоли, плоскоклеточные или серозные карциномы. Все они имеют более неблагоприятный прогноз.

Инвазивная аденокарцинома матки представлена пролиферативной железистой тканью с минимальным содержанием переходного эпителия. Стадия заболевания зависит от степени изменений архитектоники желез и выраженности ядерной атипии. Высокодифференцированные опухоли (1 степень) представлены тканью, похожей на нормальную. В среднедифференцированных опухолях (2 степень) железистые и сосочковые структуры перемешаны, присутствуют солидные участки. В низкодифференцированных опухолях (3 степень) железистые структуры становятся твердыми (солидными) и присутствует небольшое количество желез эндометрия.

Пути метастазирования

Пути распространения рака матки:

— прямое распространение;
— расщепление клеток, впоследствии проникающих в живот через фаллопиевы трубы;
— лимфогенная диссеминация;
— гематогенная диссеминация.

Наиболее частый путь метастазирования — прямое (контактное) распространение на смежные структуры. Опухоль может проникать в миометрий, пенетрировать серозную оболочку, спускаться на шейку матки. В редких случаях она может поражать влагалище, прямую кишку, мочевой пузырь.

Отдельные клетки могут проникать в фаллопиевы трубы, яичники, висцеральную или париетальную брюшину или сальник.

Лимфогенный путь распространения сопровождается глубоким проникновением опухоли в миометрий. Метастазы появляются сначала в тазовых лимфоузлах, потом в парааортальных, хотя могут возникать там одновременно. На 1 стадии рака матки частота вовлечения тазовых лимфоузлов — 12%, а парааортальных -8%. Лимфогенный путь распространения — причина возникновения рецидивов опухоли во влагалище.

Гематогенная диссеминация менее характерна, но может приводить к метастазированию в паренхиму органов, особенно легких и/или печени.

Стадии заболевания

Международная ассоциация акушеров-гинекологов в 1988 г. изменила клиническую классификацию рака эндометрия на хирургическую. В ней отражены патологические изменения по степени распространенности.

Лечение

Хирургическое лечение рака матки

Если нет медицинских противопоказаний к , всем пациентам проводят диагностическую с тотальной гистерэктомией и билатеральной сальпингоофорэктомией. В ходе операции для цитологического исследования забирают смывы перитонеальной жидкости. Даже если опухоль ограничена телом матки, у 15% пациентов цитологическое исследование дает положительный результат. Необходимо открыть и исследовать забрюшинное пространство, также удалить все увеличенные тазовые или парааортальные лимфоузлы. У пациентов высокого риска с серозными, прозрачноклеточными, опухолями 3 стадии с инвазией в миометрий не меньше чем наполовину или распространяющимися на шейку матки, следует проводить плановое хирургическое лечение с лимфаденэктомией, по крайней мере, тазовых лимфоузлов. Широко применяют хирургическую лапароскопию, включающую влагалищную гистерэктомию и билатеральную сальпингоофорэктомию с лимфаденэктомией или без нее (особенно у пациентов с ожирением или 1-2 стадией рака матки).

С созданием алгоритма хирургического лечения адъювантную лучевую терапию у пациентов с раком эндометрия стали применять реже. Существуют следующие рекомендации по ведению больных.

Больных с 1-2 стадией карциномы эндометрия, ограниченной его внутренней половиной, можно вести без адъювантной терапии (например, стадия 1а или 1b, степень 1 или 2).
Больным с высоким риском карцином без вовлечения тазовых лимфоузлов (т.е. любая стадия Iс, степень 3, прозрачноклеточные опухоли, серозный рак, рак матки стадии 2) проводятбрахиотерапию свода (без внешнего облучения тазовой области).
Больным с одним вовлеченным тазовым лимфоузлом проводят внешнее облучение таза.
Больным с множественным поражением тазовых лимфоузлов или доказанным поражением парааортальных узлов обширное облучение проводят таким образом, чтобы воздействовать на тазовые и парааортальные лимфоузлы.
Больным с метастазами в придатки или сальник проводят химиотерапию карбоплатином или паклитакселом.

При невозможности хирургического лечения (по медицинским показаниям) можно использовать только лучевую терапию. Применяют сочетание внутриполостного и внешнего облучения. Пятилетняя выживаемость больных при этом на 20% меньше, чем у пациентов после гистерэктомии.

Гормональная терапия

Рак эндометрия у женщин младше 40 лет возникает редко. Как правило, его обнаруживают на ранних стадиях. Подобная категория больных обычно стремятся сохранить фертильность. Лечение высокими дозами медроксипрогестерона (по 200 мг ежедневно 2 раза в день) в течение 3-6 мес приводит к обратному развитию опухоли у двух третей пациенток, но часты рецидивы, поэтому необходим тщательный мониторинг.

Стадия 2

Если визуально шейка матки не изменена, а поражение диагностируют только при материала, полученного при выскабливании эндоцервикса (латентная 2 стадия заболевания), лечение может быть таким же, как на 1 стадии. Таким образом, выполняют тотальную гистерэктомию и билатеральную сальпингоофорэктомию (хирургическое лечение рака матки с последующей лучевой терапией).

Независимо от размеров шейки матки, альтернативным методом считают проведение радикальной гистерэктомии, билатеральной сальпингоофорэктомии одновременно с тазовой и парааортальной лимфаденэктомией. Если лимфоузлы не вовлечены, брахитерапии не требуется. При их поражении проводят курс внешнего облучения таза или облучения протяженного поля тазовой области.

Поздние стадии рака матки

На поздних стадиях лечение подбирают индивидуально. В качестве паллиативного лечения кровотечения и других тазовых симптомов необходимо по возможности удалить матку, маточные трубы и яичники. Если крупная опухоль распространяется на верхнюю половину живота, то подвижные метастазы опухоли, такие как сальниковый блок, следует удалить. Это позволяет улучшить качество жизни пациента, временно устранив дискомфорт в животе и асцит. Больным с поздними стадиями рака матки также необходимо проводить химиотерапию или применять оба метода лечения.

Химиотерапия при раке матки

У пациенток с раком матки становится более очевидной необходимость применения химиотерапии на поздних стадиях. Изучено использование комбинации цисплатина и доксорубицина, которую можно применять в качестве самостоятельного метода или в сочетании с облучением.

Возникновение рецидивов рака матки

Около 75% рецидивов возникают через два года после лечения. При обнаружении рецидива пациент должен пройти полное физикальное обследование и исследования, позволяющие обнаружить метастазы. Тщательный осмотр особенно важен после адъювантного лечения. Чаще рецидив опухоли обнаруживают в своде влагалища. Около 70-80% подобных рецидивов можно устранить с помощью лучевой терапии.

При метастазировании в другие области (например, в верхнюю часть брюшной полости, легкие и печень)назначают высокие дозы прогестинов и антиэстрогенов. Около одной трети всех рецидивирующих карцином эндометрия содержат рецепторы к эстрогену и прогестерону (более высокодифференцированные опухоли чаще содержат их). Как и при раке молочных желез, пациенты тем лучше отвечают на лечение, чем больше рецепторов к эстрогену и прогестерону содержит опухоль. На гормональную терапию отвечают около 80% таких больных, а при опухолях, не имеющих рецепторов, — 10% пациенток.

В качестве гормональных препаратов применяют медроксипрогестерон (ежедневно по 50 мг 3 раза в день или еженедельно в дозе 400 мг внутримышечно) или мегэстрол (ежедневно по 80 мг 2 раза в день). Если в процессе лечения прогестинами заболевание прогрессирует, можно провести курс химиотерапии. Комбинация карбоплатина и паклитаксела эффективна в 50% случаев.

Ведение после лечения рака матки

Периодические осмотры проводят каждые 3 мес в течение двух лет, каждые 6 мес в течение трех лет, а затем ежегодно. Обязательно следует выполнять исследование мазка по Папаниколау из свода влагалища у больных, не получавших лучевую терапию.

Прогноз при раке матки

Прогноз зависит от нескольких факторов: размера матки, гистологического типа опухоли, степени дифференцировки, глубины проникновения в миометрий, состояния лимфоузлов, присутствия перитонеальной жидкости и скрытых метастазов в придатки или верхние отделы живота. У больных с серозными и прозрачноклеточными карциномами эндометрия прогноз особенно плохой. Оба этих вида опухолей приводят к ранней диссеминации рака. Пятилетняя продолжительность жизни при их обнаружении не превышает 50% (даже для пациентов с I стадией заболевания на момент установления диагноза)

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург