Система управления рисками. Клиническая фармакодинамика Методы оценки соотношения польза риск лекарственных средств

03.03.2020 | Острицы

Согласно требованиям ВОЗ (WHO, 2004), предъявляемым к современным лекарственным средствам (ЛС), эффективность, безопасность, доступность и приемлемость для пациента являются важнейшими критериями, позволяющими оценить соотношение риск/польза ЛС, а в конечном итоге – эффективность и безопасность фармакотерапии . При медицинском применении ЛС наряду с ожидаемым терапевтическим эффектом существует риск возникновения и развития побочных реакций (ПР) .

А.П. Викторов, Е.В. Матвеева, В.И. Мальцев, Государственный фармакологический центр МЗ Украины

;В случае если у больного на фоне фармакотерапии регистрируются клинические патологические изменения или же они выявляются с помощью лабораторных, инструментальных методов исследования, всегда возникает вопрос: вызваны ли эти изменения основным заболеванием или являются симптомами развития ПР ЛС?

Вопросы оценки пользы, риска, соотношения риск/польза авторы считают возможным рассмотреть на примере медицинского применения нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВЛС).

Многообразие лечебных свойств препаратов этой фармакологической группы вывело их в разряд наиболее часто назначаемых, ведь каждый третий житель планеты использует НПВЛС . Как известно, НПВЛС свойствен ряд терапевтических эффектов: противовоспалительный, жаропонижающий, анальгетический и антитромботический . Они обусловлены их общим механизмом действия, связанным с подавлением активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), конвертирующего арахидоновую кислоту в простагландин (ПГ) (рис. 1).

В настоящее время известно о существовании нескольких изоформ ЦОГ: ЦОГ-1 – конституционная, содержащаяся в нормальных условиях в клетках кровеносных сосудов, желудка, почек; ЦОГ-2 – индуцируемая, образующаяся в периферических тканях при воспалении. Именно подавление активности ЦОГ-2 обусловливает наличие основных фармакодинамических лечебных эффектов НПВЛС (рис. 2).

Вместе с тем ингибирование ЦОГ и подавление синтеза ПГ в слизистой оболочке желудка приводит к нарушению ее кровоснабжения и ускорению слущивания эпителия, повышению кислотности желудочного сока и его переваривающей активности. ПГ также играют важную роль в регуляции клубочковой фильтрации, секреции ренина и поддержании водно-электролитного баланса. Ингибиция синтеза ПГ может обусловить различные нарушения функции почек, особенно у лиц с сопутствующей почечной патологией.

За счет указанного механизма действия также изменяется синтез тромбоксана, что чревато изменениями со стороны свертывающей системы крови, и простациклина. Угнетение образования простациклина может сопровождаться осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста.

Наконец, снижение активности ЦОГ может потенцировать переключение метаболизма арахидоновой кислоты на липоксигеназный путь, обусловливая гиперпродукцию лейкотриенов (рис. 3). Последнее объясняет развитие у части больных, получающих НПВЛС, бронхоспазма и других ПР, обусловленных гиперчувствительностью немедленного типа .

Таким образом, НПВЛС свойственны как выраженные терапевтические эффекты, так и ПР, что и позволило на примере их использования продемонстрировать возможность принципиального подхода к оценке риска, пользы и их соотношения при медицинском применении ЛС.

Оценка пользы при применении ЛС

Критерии определения пользы от применения ЛС:

степень излечения (выздоровления), улучшения общего состояния пациента, уменьшения выраженности симптомов заболевания, по поводу которого применялось ЛС;
интенсивность ответной реакции организма на введение ЛС;
продолжительность действия ЛС .

Предлагаем оценить пользу от применения ЛС на примере использования НПВЛС при лечении проявлений гипертермии, боли и воспаления.

Известно, что для уменьшения или устранения гипертермии показано назначение ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, парацетамола . При применении перечисленных препаратов через 10-15 мин наблюдается снижение повышенной температуры тела в течение 4-6 ч, при этом значительно улучшается самочувствие пациента. Такая реакция больного на использование ЛС, безусловно, оценивается положительно, что позволяет широко применять указанные НПВЛС при лечении гипертермического синдрома .

По данным статистики, в развитых странах более 70% населения предъявляют жалобы на острую и хроническую головную боль, около 20% взрослого населения и до 60-80% лиц пожилого и старческого возраста не могут вести активный образ жизни вследствие боли, обусловленной деформирующим остеоартрозом . В клинической практике заболевания опорно-двигательной системы по частоте занимают второе место после артериальной гипертензии , что составляет 27% всех обращений к врачу . Боль, связанная с поражением суставов ревматоидного генеза, чаще всего имеет хронический характер и требует многолетней, порой непрерывной терапии для улучшения качества жизни больных . С этой целью широко используются селективные (мелоксикам, теноксикам, целекоксиб и др.) и неселективные (диклофенак натрия, индометацин, нимесулид и пр.) НПВЛС. Их применение сопровождается уменьшением или устранением выраженности суставных болей, интенсивности и длительности утренней скованности, улучшением подвижности пораженных суставов. Итак, улучшение общего состояния больного, его работоспособности и качества жизни в конечном итоге расценивается как полезное действие НПВЛС.

Следует обратить особое внимание на то, что назначение любого ЛС должно соответствовать указаниям инструкции по медицинскому применению. Даже руководствуясь наилучшими побуждениями помочь больному, врач не должен назначать ЛС, игнорируя эти указания, опираясь лишь на собственный клинический опыт. Последнее не только может быть чревато отсутствием ожидаемого терапевтического эффекта, но и повлечь за собой развитие опасных для здоровья, порой угрожающих жизни пациента ситуаций. При этом все нарекания на отсутствие пользы ЛС будут безосновательны, а оценку пользы ЛС или отсутствие таковой невозможно считать объективной.

Назначая ЛС в ожидании получить терапевтический эффект и оценивая пользу ЛС, врач также должен быть осведомлен о вновь выявленных ПР, в том числе и о еще не внесенных в инструкции к препаратам, сообщения о которых уже появились в специализированных медицинских изданиях и на официальных сайтах регуляторных органов и фармацевтических компаний. Эта информация позволит подойти к назначению ЛС более взвешенно, с учетом возможных рисков, которые могут повлиять на эффективность ЛС и на оценку пользы при их медицинском применении.

Оценка риска при применении ЛС

Оценка риска – поэтапный процесс, который требует идентификации, подтверждения, характеристики и определения количества опасных факторов у пациентов в отношении безопасности применения препарата.

Оценка риска ЛС должна быть комплексной. Такой подход позволит избежать множества неблагоприятных моментов, которые может спровоцировать применение ЛС. Назначение ЛС врачом должно происходить с учетом уже идентифицированных рисков. Лишь сопоставив фармакодинамические эффекты ЛС с определенными факторами риска, врач может прийти к объективному заключению о степени риска при использовании препарата.

Прежде всего, при назначении ЛС следует учитывать, что существуют пациенты, которые относятся к группам риска в отношении развития ПР.

Таковыми являются:

дети раннего возраста (особенно недоношенные и новорожденные), лица пожилого и старческого возраста (возраст по паспорту не всегда соответствует биологическому), беременные;
больные с поражением печени и почек, т.е. органов, с помощью которых происходят биотрансформация и экскреция ЛС или их метаболитов;
больные с отягощенным анамнезом (аллергологическим и т.п.);
пациенты, которым фармакотерапию проводят длительно;
больные, которые получают одновременно более 4 ЛС (когда развитие фармакодинамических и фармакокинетических процессов становится непредвиденным);
пациенты, получающие ЛС, которые вызывают одинаковые ПР .

Оценивая риск ЛС, следует принимать во внимание механизм действия препарата, фармакодинамику, фармакокинетику, потенциальные ПР, противопоказания, способ применения, дозовый режим, взаимодействие с другими ЛС, возраст пациентов, которым можно назначать лекарство. В случае пренебрежения информацией, содержащейся в инструкции к препарату, риск от применения ЛС может резко возрасти, что поставит под сомнение его пользу и целесообразность назначения.

При оценке ПР врач должен:

владеть знаниями о ПР, которые свойственны назначаемому ЛС;
предусматривать возможное развитие ПР ЛС;
своевременно обращать внимание на начало клинических проявлений ПР и уметь отличать их от симптомов заболевания;
стараться предупреждать прогрессирование ПР ЛС;
не допускать появления нового ятрогенного заболевания;
избегать полипрагмазии;
по возможности не использовать ЛС с одинаковыми параметрами фармакодинамики и фармакокинетики;
в случае необходимости отказываться от назначения определенного ЛС, используя альтернативную терапию .

Предлагаем провести оценку риска ЛС на примере назначения НПВЛС.

Доказанные факторы риска:
- возраст старше 65 лет;
- наличие патологии со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в анамнезе (язва желудка или двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения);
- прием НПВЛС в высоких дозах или одновременное применение нескольких НПВЛС. Назначение больному одновременно двух различных НПВЛС считается нерациональным, так как усиление лечебного эффекта достигается редко, а ПР усиливаются ;
- одновременное применение НПВЛС и глюкокортикоидов;
- комплексная терапия с применением антикоагулянтов и антиагрегантов;
- продолжительность терапии – риск возникновения ПР максимален в первый месяц приема препарата; в дальнейшем, вероятно вследствие включения адаптационных механизмов, слизистая оболочка ЖКТ при-обретает способность противостоять повреждающему действию НПВЛС . Согласно данным Государственного фармакологического центра МЗ Украины, в Украине за период 1996-2006 гг. в первый месяц лечения НПВЛС ПР возникали в 97,5% случаев и лишь в 2,5% случаев – при терапии НПВЛС продолжительностью более 1 мес;
ПР, свойственные НПВЛС (поражения ЖКТ, ототоксичность, гепатотоксичность, нефротоксичность, реакции гиперчувствительности) .
Возможные факторы риска:
- наличие заболеваний соединительной ткани (ревматоидного артрита, системной красной волчанки), требующих длительного приема НПВЛС;
- женский пол, поскольку обнаружена повышенная чувствительность женщин к НПВЛС. По данным Государственного фармакологического центра МЗ Украины, в нашей стране за период 1996-2006 гг. при медицинском применении НПВЛС ПР почти в 2 раза чаще возникали у женщин, чем у мужчин (65,2 и 34,8% соответственно);
- курение;
- злоупотребление/употребление алкоголя;
- контаминация Helicobacter pylori.

Таким образом, у мужчин в возрасте до 65 лет, не имеющих таких вредных привычек, как табакокурение и злоупотребление алкоголем, без сопутствующей патологии ЖКТ, которым проводится монотерапия одним из НПВЛС, риск при их использовании будет минимален.

Риск от применения ЛС должен оцениваться не только врачом. Общая оценка риска ЛС проводится производителем ЛС (или его представителем) и регуляторными органами. При этом учитываются все источники информации, включая:

данные спонтанных сообщений о ПР ЛС;
сведения о ПР, полученные в результате экспериментальных и клинических исследований, которые могут быть как финансируемыми, так и не финансируемыми производителем ЛС (или его представителем);
лабораторные эксперименты in vitro и in vivo;
данные литературы;
реестры врожденных аномалий/пороков развития;
сведения об объемах продаж и использовании ЛС .

Также при оценке риска необходимо учитывать наличие или отсутствие причинно-следственной связи между ПР и подозреваемым ЛС, серьезность и частоту проявления ПР, наличие специфических факторов риска.

В тех случаях, когда идентифицированы возможные факторы риска неблагоприятных эффектов ЛС, которые оказывают или могут оказывать влияние на общую оценку соотношения риск/польза при применении ЛС, производитель ЛС (или его представитель) обязан провести соответствующие исследования по изучению профиля его безопасности.

Государственным фармакологическим центром МЗ Украины уже накоплен опыт проведения таких исследований , о результатах некоторых из них речь пойдет ниже. В настоящее время проводится изучение профиля безопасности целого ряда ЛС. В ходе подобных испытаний изучаются природа опасного(ых) фактора(ов), частота их проявлений, при условии, что такие исследования не представляют неприемлемого риска для пациентов, включенных в них.

Возникает вопрос: можно ли количественно оценить степень опасности ПР и риск, связанный с применением ЛС? Фиксированных общепринятых показателей для оценки безопасности ЛС сегодня не существует. Как уже отмечалось выше, для каждого отдельно взятого ЛС при общей оценке риска имеются данные о развитии той или иной ожидаемой ПР с определенной частотой . Одним из показателей оценки риска при применении ЛС является частота ПР , которую можно рассчитать по формуле .

Существуют определенные критерии оценки частоты ПР, что в какой-то мере позволяет оценить степень опасности ПР и риска при использовании ЛС. Эксперты ВОЗ выделяют следующие критерии оценки частоты ПР:

свыше 10% – ПР расцениваются как очень частые ;
в пределах 1-10% – ПР расцениваются как частые ;
0,1-1% – ПР расцениваются как нечастые ;
0,01-0,1% – ПР расцениваются как редкие ;
менее 0,01% – ПР расцениваются как редкостные .

В зависимости от того, к какой категории будут отнесены ПР, степень риска при медицинском применении ЛС может быть расценена как приемлемая или неприемлемая.

В случаях, когда при проведении фармакотерапии возникающие ПР расцениваются как частые или очень частые, степень риска применения ЛС следует рассматривать как неприемлемую. Следовательно, соотношение риск/польза также расценивается как неприемлемое, что обусловливает необходимость отзыва ЛС с фармацевтического рынка производителем ЛС (или его представителем) с последующим информированием об этом регуляторных органов и медицинской общественности .

В качестве примера трагических последствий применения некоторых ЛС, потрясших весь мир, можно упомянуть такие препараты, как талидомид (1957-1961) и диэтилстильбестрол (1971) . Оказалось, что назначение беременным талидомида чревато фетотоксическим, а диэтилстильбестрола – канцерогенным действием на плод. В результате применения талидомида родилось около 11 000 младенцев с фокомегалией (аномальное развитие проксимальных отделов конечностей; от греч. phoke – тюлень и melos – конечности). Использование диэтилстильбестрола беременными привело к развитию злокачественных новообразований влагалища у родившихся впоследствии девочек. Результаты этих наблюдений стали основанием для пересмотра показаний к применению указанных ЛС и изменению целевых групп.

Современные требования к регистрации ЛС позволяют упредить появление таких ЛС на фармацевтическом рынке, в том числе и Украины. Доклинические и клинические исследования в большинстве случаев помогают выявить те ЛС, которые вызывают очень частые или частые ПР. Последнее подчеркивает необходимость и важность проведения таких исследований во избежание масштабных трагедий человечества в связи с дальнейшим использованием ЛС в широкой медицинской практике.

ЛС, при медицинском применении которых возникшие ПР расцениваются как нечастые, редкие или редкостные, считаются безопасными, и степень риска при их назначении также можно оценить как приемлемую. Однако бывают ситуации, когда даже редкие и редкостные ПР могут стать причиной прекращения производства ЛС и их изъятия из продажи. Примером может послужить применение препарата бромфенак (1997-1998). Так, у 20 больных из 2,5 млн лиц, принимавших это ЛС, возникли серьезные ПР. Четыре пациента умерли из-за развития поражения печени, а девяти – была проведена трансплантация этого органа, что стало основанием для прекращения производства бромфенака и его отзыва с фармацевтического рынка .

В Украине в основном используются ЛС, показатель частоты ПР которых колеблется в пределах 0-0,005%, что позволяет отнести их к разряду безопасных ЛС.

Оценка риска, пользы и соотношения риск/польза при применении ЛС

Как отмечалось выше, существует приемлемая и неприемлемая степень риска ЛС при их медицинском применении.

при лечении заболеваний, ассоциированных с высокой смертностью, может быть допустимым высокий риск серьезных ПР, если установлено, что польза, которая связана с лечением, превышает риск от применения ЛС;
для ЛС, которые используются при хронических заболеваниях или для профилактики болезней, связанных с потерей трудоспособности, определенный уровень риска при их применении может быть допустимым, если наблюдается значительное улучшение прогноза или качества жизни пациентов;
в случаях, когда основная польза от применения ЛС проявляется в уменьшении выраженности симптомов при лечении тяжелых заболеваний (неотложных состояний) или когда проводят лечение не только для пользы самого пациента, но и для пользы общества (вакцинация) .

При решении вопросов, связанных с оценкой соотношения риск/польза при применении ЛС, врач должен принимать во внимание ряд факторов. Например, при назначении НПВЛС следует учитывать:

в каждом конкретном случае необходимо подбирать ЛС с оптимальной эффективностью и продолжительностью действия. Так, при остром воспалении, сопровождающемся выраженным болевым синдромом, целесообразно использование НПВЛС с выраженным анальгетическим действием. Если речь идет об острой зубной, головной боли, то оптимальным будет однократный прием метамизола натрия или ацетилсалициловой кислоты. При длительной фармакотерапии воспалительных заболеваний соединительной ткани, которые сопровождаются ноющей болью, препаратами выбора являются диклофенак натрия, нимесулид, мелоксикам;
наличие патологии ЖКТ. В случае существенного риска возникновения ПР со стороны ЖКТ нужно одновременно с НПВЛС назначать ЛС для профилактики этих осложнений или использовать селективные ингибиторы ЦОГ-2 ;
риск возникновения ПР со стороны ЖКТ максимален в первый месяц применения НПВЛС , увеличение дозы или длительности приема любого НПВЛС также повышает вероятность развития ПР (рис. 4);
все факторы риска при назначении НПВЛС: сопутствующие заболевания, необходимость сочетанного применения нескольких ЛС, которые, не исключено, могут иметь сходные ПР, возраст пациента. Последнее особенно важно в связи с тем, что у лиц старше 65 лет до 70% осложненных кровотечением гастродуоденальных язв заканчиваются летальным исходом. Увеличение числа факторов риска резко повышает частоту серьезных желудочно-кишечных осложнений при лечении НПВЛС (рис. 5);
риск развития ПР на фоне приема различных НПВЛС неодинаков – следует рассмотреть возможность назначения альтернативных препаратов. Так, селективные НПВЛС, в отличие от неселективных, относительно безопасны в отношении ЖКТ , состояния суставного хряща , почек, печени, бронхов . В то же время при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 чаще возникает риск тромбообразования, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста с сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы . Длительное использование высоких доз метамизола натрия чревато развитием агранулоцитоза . Указанное выше послужило основанием для принятия решений в отношении уточнения дозового режима, возрастных групп и длительности применения некоторых НПВЛС ;
способ использования ЛС. Существует ошибочное мнение, что способ введения НПВЛС является абсолютной гарантией того, что ПР не возникнут. Исключение – местное применение НПВЛС, которое относительно редко приводит к развитию ПР . Поэтому в случае, если пероральный или парентеральный прием НПВЛС чреват развитием системных патологических изменений, врач должен рассмотреть возможность их назначения в виде альтернативного местного лечения (линимент, мазь, паста). Так, по данным Государственного фармакологического центра МЗ Украины, за период 1996-2006 гг. при парентеральном использовании НПВЛС развитие ПР наблюдалось в 41,6% случаев, а при пероральном – в 55,7%, местное использование НПВЛС приводило к развитию ПР в 0,6% случаев;
комплайентность, т.е. врач обязан информировать больного о ПР назначаемых ЛС, их возможных последствиях и убедиться, что больной его правильно понял;
результат взаимодействия ЛС.

В случае если «чаша весов», на которую «положены» ожидаемые положительные результаты перевесит «чашу» отрицательных последствий применения ЛС, его использование будет оптимальным, оправданным и безопасным. Если же наоборот – назначение такого ЛС нецелесообразно.

Улучшение характеристик соотношения риск/польза при применении ЛС

Ведущая роль в оптимизации показателей соотношения риск/польза принадлежит производителю ЛС: «…владелец регистрационного свидетельства или его представитель должен стараться достичь как можно более низкого соотношения риск/польза для отдельного ЛС и гарантировать, что опасные последствия при медицинском применении ЛС не превышают пользы от его назначения у пациентов, которые используют это ЛС. Профиль риск/польза при применении ЛС не может рассматриваться изолированно, его необходимо сравнивать с аналогичными характеристиками при иных методах лечения того же самого заболевания» .

Таким образом, соотношение риск/польза как на этапах доклинических и клинических исследований, так и при медицинском применении ЛС может быть улучшено или за счет повышения пользы, или за счет снижения риска путем сведения к минимуму факторов риска:

на доклиническом этапе – определение противопоказаний , разработка дозового режима и пр.;
во время проведения клинических исследований – идентификация пациентов групп риска или повышенного контроля во время лечения, выявление иных факторов риска;
при медицинском применении ЛС – проведение пострегистрационного наблюдения за безопасностью ЛС.

Предлагая меры по улучшению характеристик соотношения риск/польза при приеме ЛС (например, ограничивая применение ЛС только группой пациентов, у которых наиболее высока вероятность пользы от назначения ЛС или для которых не существует альтернативного метода лечения), необходимо принимать во внимание осуществимость таких мер в обычных условиях.

Оценка соотношения риск/польза, кроме влияния на проведение рациональной фармакотерапии у конкретного больного, имеет существенное значение и для эффективного взаимодействия между производителем (или его представителем), врачом и регуляторными органами в осуществлении контроля за безопасностью разрешенного к медицинскому применению ЛС. Учитывая данные пострегистрационного контроля за безопасностью ЛС (информацию, полученную от врачей, результаты проведенных исследований безопасности ЛС) и выводы, сделанные на их основании, производитель ЛС (или его представитель) добровольно или по решению регуляторных органов должен предпринять в соответствии с действующим законодательством следующие меры:

внести соответствующие изменения в инструкцию по медицинскому применению ЛС и листок-вкладыш для пациента относительно показаний, рекомендаций, касающихся дозового режима, противопоказаний, ПР;
внести изменения в рекламные материалы;
предоставить врачу обновленную информацию о безопасности применения ЛС, содержащуюся в инструкции по медицинскому применению (например, путем направления информационных писем и/или размещения информации в бюллетенях, специализированных журналах и т.п.) .

В Украине имеется определенный опыт улучшения соотношения риск/польза при медицинском применении ЛС в результате осуществления контроля за безопасностью ЛС в пострегистрационном периоде.

Так, на основании результатов, полученных при проведении в 2003-2005 гг. в Украине исследований безопасности препаратов нитрофуранового ряда, были внесены соответствующие изменения в инструкции по их медицинскому применению. Во-первых, все ЛС этой фармакологической группы отнесены к рецептурной группе и должны отпускаться в аптеках по рецептам. Во-вторых, появились возрастные ограничения при применении нитрофуранов – детям назначать нитрофураны можно только в возрасте старше 3 лет. В-третьих, запрещено пероральное использование таблетированных форм фурацилина.

Результаты исследований безопасности рофекоксибов, проведенных в Украине в 2005-2006 гг., стали основанием для внесения следующих изменений в инструкции по их медицинскому применению:

ограничена максимальная суточная доза;
среди противопоказаний к применению – повышенный риск со стороны сердечно-сосудистой системы (перенесенный инфаркт, инсульт, прогрессирующие клинические формы атеросклероза); возраст старше 65 лет.

В 2006 г. в Украине также было проведено исследование безопасности тиоридазина. Его результаты послужили основанием для внесения изменений в инструкции к препаратам, которые содержат тиоридазин, касающихся дозового режима и показаний к применению.

На основании данных пострегистрационного наблюдения за безопасностью ЛС, полученных регуляторными органами, собственно производителем ЛС (или его представителем), литературных данных были внесены изменения и дополнения в инструкцию по медицинскому применению препаратов метамизола натрия и гентамицина.

Так, в новой редакции инструкции по медицинскому применению препаратов, содержащих метамизол натрия и его комбинированные формы, указаны:

а) ограничения возраста детей при их назначении в таблетированной форме – до 12 лет;

б) группы пациентов, у которых возможен риск развития ПР (с отягощенным аллергологическим анамнезом, заболеваниями крови, нарушениями функции печени и почек);

в) длительность непрерывного применения этих препаратов – не более 3 сут для всех возрастных групп (в средней терапевтической дозе для взрослых 0,5 -1,0 г).

Что касается препаратов гентамицина сульфата, то в инструкцию по их медицинскому применению были внесены следующие изменения:

а) ограничение возраста детей, которым назначают эти ЛС – до 3 лет. Детям до 3 лет гентамицин назначается исключительно по жизненным показаниям в дозе 6,0-7,5 мг/кг/сут по 2,0-2,5 мг/кг через каждые 8 ч;

б) дополнен раздел «Противопоказания»: «Выраженные нарушения почек и слухового аппарата, повышенная чувствительность микроорганизмов к гентамицину или иным аминогликозидным антибиотикам»;

в) указаны меры предосторожности и контроля функции почек и слуха во время приема гентамицина:

«При длительном применении доза препарата должна быть такой, которая бы обеспечивала концентрацию гентамицина в крови, не превышающую максимально допустимую (12 мг/мл), для чего необходимо осуществлять ее контроль в крови больного»;

г) в разделе «Особенности применения» обращено внимание на то, что ототоксичность увеличивается при обезвоживании организма и у лиц пожилого и старческого возраста, в связи с чем необходимо, чтобы пациент получал достаточное количество жидкости. В случае развития резистентности антибиотик необходимо отменить и назначить другую адекватную терапию.

Одним из последних примеров деятельности фармацевтической компании, осуществляющей надлежащим образом контроль за безопасностью производимых ею ЛС, является ситуация, возникшая при применении препарата озельтамивир. Это ЛС используется для лечения и профилактики гриппа. В ходе клинических испытаний озельтамивира ПР проявлялись тошнотой и рвотой, неврологические симптомы развивались редко в виде головокружения и головной боли. Данные пострегистрационного наблюдения, преимущественно полученные в Японии, свидетельствуют о высоком риске развития нарушений сознания (делирия) и членовредительства, особенно у детей. Не исключено, что выявленные ПР могут быть связаны с фармакогенетическими особенностями. Производитель препарата в ноябре 2006 г. проинформировал органы здравоохранения о внесении изменений в инструкцию по медицинскому применению/листок-вкладыш, касающихся потенциального риска возникновения нейропсихических расстройств на фоне применения озельтамивира, и разместил эти данные на официальном сайте .

На основании данных пострегистрационного наблюдения за безопасностью ЛС МЗ Украины своим решением запретило производство и медицинское применение следующих ЛС в Украине: фенацетина; гемодеза; эуфиллина, в качестве стабилизатора у которого использовался этилендиамин; препаратов, содержащих кава-кава.

Тезис о том, что нет абсолютно безопасных ЛС, справедлив применительно ко всем, в том числе и к самым новейшим, препаратам. Выбор ЛС для лечения больных различного профиля, исходя из критерия риск/польза, нередко приводит врача к необходимости разрешения дилеммы, стоявшей перед героями древнегреческих мифов: как проплыть между ужасными чудовищами Сциллой и Харибдой , чтобы решить главную задачу – обеспечить адекватное качество жизни пациента.

Изложенное выше поможет врачу в рациональном выборе ЛС при лечении больных с учетом влияния факторов со стороны организма, окружающей среды, характеристик препарата, а также повысит уровень его знаний о природе возможных осложнений при проведении фармакотерапии, с тем чтобы при оценке соотношения риск/польза превалировала польза от применения ЛС.

Список литературы находится в редакции

А.Н. МИРОНОВ, В.А. МЕРКУЛОВ, И.В. САКАЕВА, Н.Д. БУНЯТЯН, В.К. ЛЕПАХИН, Б.К. РОМАНОВ, А.П. ПЕРЕВЕРЗЕВ , ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России

Оценку потенциальной пользы фармакотерапии и ассоциированных с ней рисков необходимо проводить на всех этапах жизненного цикла лекарственного средства. В данной статье приводится обзор некоторых из существующих в настоящее время количественных, полуколичественных и качественных методов анализа соотношения «польза -- риск», а также предпринимается попытка поиска универсального способа, который мог бы с успехом применяться как регуляторными органами разных стран, так и фармацевтическими компаниями и организациями, проводящими клинические исследования лекарственных средств.

После талидомидовой трагедии 1960 г. проблема объективной оценки ожидаемой пользы и потенциальных рисков (особенно непредвиденных, серьезных и редких), ассоциированных с фармакотерапией, встала перед специалистами здравоохранения особенно остро. Для ее решения требовалось проведение большой работы по поиску эффективных методов и моделей, которые позволили бы дать научное обоснование потенциальной пользы и возможных рисков фармакотерапии на всех этапах обращения ЛС. В ходе этой работы были созданы глобальная (VigiBase, 1968) и локальная базы данных нежелательных реакций на ЛС, сформирован терминологический словарь нежелательных реакций (НР) WHO-ART (1968), реализована Программа ВОЗ по международному мониторингу ЛС (1968), дано определение нежелательного явления и нежелательной реакции (1969), но настоящий прорыв в этой области был совершен только в последние 10--15 лет.

В 1998 г. Советом международных научно-медицинских организаций (The Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS) был подготовлен доклад рабочей группы (Report of CIOMS Working Group IV) под названием «Баланс между пользой и риском для находящихся в обращении ЛС: оценка сигналов о безопасности» (Benefit-Risk Balance for Marketed Drugs: Evaluating Safety Signals).

Этот документ имел большое значение для проведения дальнейших исследований в области оценки потенциальных рисков и пользы лекарственной терапии, т. к. представлял собой систематизацию имеющихся на тот момент знаний. В данном докладе термин «польза» (benefit) от применения ЛС определяется как «любой положительный результат (эффект) для индивидуума или популяции», а «риск» (risk) -- как «вероятность наступления негативного события (вреда)».
Экспертами CIOMS уточняется, что ожидаемая польза может иметь числовое выражение, отражающее вероятность наступления положительного эффекта, а при описании рисков необходимо указывать на их тяжесть, продолжительность и временной интервал, в рамках которого они могут развиться.

Данные определения актуальны по сей день и включены в «Словарь терминов, используемых в фармаконадзоре», опубликованный Центром мониторинга лекарственных средств в Упсале, Швеция (Uppsala Monitoring Centre, UMC) .

Существуют, однако, и другие, расширенные определения понятий «польза» и «риск». Так, в англоязычной литературе можно встретить следующие трактовки:

 Польза -- это «любые положительные изменения в состоянии здоровья человека, улучшение качества жизни или экономических показателей, вызванные применением ЛС у индивидуума или группы лиц» .
 Риск -- это «вероятность развития нежелательных или неблагоприятных исходов и характеристика тяжести вреда, причиненного здоровью индивидуумов в определенной популяции вследствие применения определенной медицинской технологии для терапии патологического состояния при определенных условиях» .

Оценка соотношения «польза -- риск», согласно директивам Европейского союза DIR 2001/83/EC Art 1(28a) и DIR 2001/83/EC Art 1(28), подразумевает «сопоставление положительных терапевтических эффектов и возможных рисков, связанных с использованием ЛС», что необходимо для «подготовки научно обоснованного заключения о безопасности использования ЛС в медицинской практике».

Основными принципами данного анализа являются использование сопоставимых величин, сбор и оценка всей значимой информации, касающейся рисков и пользы (объективность), «прозрачность» процедуры, ее воспроизводимость и универсальность.

Схематично процесс проведения анализа соотношения «польза -- риск» на любом этапе обращения ЛС представлен на рисунке 1 . На основании результатов анализа принимается одно из возможных решений: оставить все без изменений; внести ЛС в перечень медикаментов, требующих пристального наблюдения (т. н. тактика «наблюдения и ожидания»); провести дополнительные клинические исследования; внести изменения в инструкцию по медицинскому применению; ограничить применение препарата; приостановить действие регистрационного удостоверения; изъять препарат из обращения .

Для достижения объективности анализа и облегчения принятия решения авторами был предложен целый ряд методов оценки соотношения «польза -- риск»: количественных, полуколичественных и качественных. В Report of CIOMS Working Group IV представлено подробное описание и примеры двух таких методов: «метод троек» (Edwards R. et al., 1996) и TURBO-model .

Эти методы были первыми из описанных, они просты в использовании и экономически доступны, однако по причине низкой информативности они ограничены в применении и не используются на практике ни регуляторными органами, ни заявителями .

Сегодня, спустя 15 лет, арсенал методов оценки соотношения «польза -- риск», используемых фармацевтическими компаниями и регуляторами (основными заинтересованными сторонами), значительно расширился и насчитывает уже несколько десятков. Анализ литературных источников, проведенный Guo et al. , выявил не менее 12 только количественных методов оценки соотношения «польза -- риск»:

1. Quantitative Framework for Risk and Benefit Assessment (QFRBA).
2. Benefit-less-risk analysis (BLRA).
3. Quality-adjusted Time Without Symptoms and Toxicity (Q-TWiST).
4. Number needed to treat (NNT) and number needed to harm (NNH).
5. Relative value adjusted number needed to treat (RV-NNT).
6. Minimum clinical efficacy (MCE).
7. Incremental net health benefit (INHB).
8. Risk-benefit plane (RBP) and risk-benefit acceptability threshold (RBAT).
9. Probabilistic simulation methods (PSM) and Monte Carlo simulation (MCS).
10. Multicriteria decision analysis (MCDA).
11. Risk-benefit contour (RBC).
12. Stated preference method (SPM) or maximum acceptable risk (MAR).

При этом в данный анализ не были включены качественные и полуколичественные методы, такие как PrOACT, PhRMA Benefit Risk Action Team (BRAT) , CMR CASS study и др. Каждый из них имеет как сильные, так и слабые стороны, но ни один не отвечает всем требованиям, предъявляемым экспертами к методам проведения анализа соотношения «польза -- риск».

«Экспертное мнение по-прежнему остается основой оценки «польза -- риск» при применении ЛС. Кажется маловероятным, что количественные методы могут полностью заменить качественные» .

В 2013 г. J. Leong et al. было проведено международное исследование с целью выявить наиболее информативные методы, которые могли бы применяться в работе субъектов обращения ЛС разных стран (регуляторные органы и фармацевтические компании), а также определить условия создания и использования универсальной модели (universal framework) оценки соотношения «польза -- риск». В исследовании приняли участие 11 регуляторных органов (EMA, National agencies of Belgium, Denmark, Ireland, Netherlands, Sweden, MHRA, US FDA, TGA, Health Canada, Health Sciences Authority of Singapore) и 20 фармацевтических компаний (в т. ч. Abbott, AstraZeneca, Bayer, Biogen, Bristol-Myers Squibb, Celgen, Daiichi Sankyo, Eisai, Eli Lilly, GSK и др.).

Было установлено, что ни один регуляторный орган и ни одна фармацевтическая компания не используют в настоящее время только количественные методы оценки соотношения «польза -- риск».

Пять из 11 регуляторных органов применяют качественные, а остальные 6 -- полуколичественные методы оценки. Сходное соотношение было отмечено и в фармацевтических фирмах (10 и 9 компаний соответственно). Два из 5 регуляторов и 8 из 10 компаний, использующих исключительно качественные методы, не планируют внедрять количественные или полуколичественные методы.

И регуляторные органы, и фармацевтические компании согласны использовать универсальную модель оценки соотношения «польза -- риск» (если такая будет создана) и считают, что данная модель должна содержать качественно подготовленную документацию, предоставлять возможность для коммуникаций между субъектами обращения ЛС, быть максимально «прозрачной», воспроизводимой и объективной.

Основными препятствиями для разработки, внедрения и использования универсальной модели были названы: отсутствие консенсуса в отношении целей и методов модели; культурные различия между странами; различия в подходах к терапии заболеваний; ограниченность ресурсов; ограничения и недостатки самой модели .

Таким образом, из большого количества предложенных на сегодняшний день методов оценки соотношения «польза -- риск» ни один не может считаться универсальным или стандартным.

Необходимо проведение дальнейших исследований в данной области, а также разработка нормативно-правовой базы, регламентирующей применение тех или иных методов.

Это позволит повысить качество проводимой экспертизы и, самое главное, улучшить ситуацию с обеспечением безопасности лекарственной терапии.

Источники:
1. Leong J et al.. Is there a need for a universal benefit-risk assessment framework for medicines? Regulatory and industry perspectives. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Sep;22(9):1004-12.
2. Glossary of terms used in Pharmacovigilance. Available at: http://www.who-umc.org.
3. Benefit, Risk and Cost Management of Drugs. Report of the CPHA National Advisory Panel on Risk/Benefit Management of Drugs. Canadian Public Health Association, January 1993.
4. Report of CIOMS Working Group IV. Benefit-Risk Balance for Marketed Drugs: Evaluating Safety Signals., Geneva, 1998.
5. Benefit-risk methodology project: Work package 2 report EMA/549682/2010
6. Guo JJ et al. A review of quantitative risk-benefit methodologies for assessing drug safety and efficacy-report of the ISPOR risk-benefit management working group. Value Health. 2010 Aug;13(5):657-66.
7. CHMP working group on benefit -- risk assessment methods, 2008.

Нормативному регулированию данной сферы было посвящено обсуждение участниками секции, прошедшей в рамках "ФармМедОбращения 2015".

В конце прошлого года Президент РФ подписал Федеральный закон №429-ФЗ "О внесении изменений в Федеральный закон №61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (далее — Закон). Данным законом была введена новая процедура мониторинга эффективности и безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении в Российской Федерации, — фармаконадзор. Мониторинг проводится для выявления, оценки и предотвращения нежелательных последствий применения лекарственных препаратов. При получении информации о наличии негативных факторов при применении ЛП, в т.ч. в ходе осуществления фармаконадзора контрольно-надзорными органами иностранных государств, решается вопрос о приостановлении применения лекарственного препарата.

Закон изменил требования к спонтанной отчетности. Субъекты обращения ЛС обязаны сообщать не только о серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях (НР). Теперь это более тонко настраиваемый объем срочной и периодической отчетности, который рассматривается в подзаконном нормативном акте, отметил на секции заместитель начальника Управления организации государственного контроля качества медицинской продукции Росздравнадзора Сергей Глаголев .

Закон ввел общие стандарты работы в области системы фармаконадзора и придал легальный статус надлежащей практике фармаконадзора (Good Pharmacovigilance Practice, или GVP), которая стала в последнее время неотъемлемым элементом гарантий безопасности, эффективности и качества ЛП во всем мире. Соответственно, держатели или владельцы регистрационных удостоверений лекарственных препаратов, юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований в РФ, обязаны осуществлять прием, учет, обработку, анализ и хранение поступающих в их адрес от субъектов обращения ЛС и органов государственной власти сообщений о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов.

При выявлении информации о серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях, а также других фактов, влияющих на изменение отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных препаратов, держатели или владельцы регистрационных удостоверений ЛП обязаны принять меры для устранения негативных последствий применения таких лекарственных препаратов и дополнительного сбора данных об их эффективности и безопасности.

Кроме того, внесенные изменения позволяют Росздравнадзору приостанавливать обращение препарата при отсутствии исполнения требований фармаконадзора. Это эффективная мера защиты пациентов от применения потенциально опасных лекарственных препаратов.

Во исполнение Закона №429-ФЗ Росздравнадзор разработал проект приказа "Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора". Данный нормативный правовой акт будет распространяться на всех участников обращения лекарственных средств. Основной его целью является установление требований к осуществлению фармаконадзора; определение норм, регулирующих вопросы представления в Росздравнадзор субъектами обращения лекарственных средств информации о нежелательных реакциях и других проблемах безопасности ЛС; деятельность Росздравнадзора по сбору, обработке и анализу данных о безопасности ЛС; а также вопросы исполнения держателями регистрационных удостоверений и организациями, на имя которых выданы разрешения по проведению клинических исследований, обязанностей по обеспечению безопасности ЛП при выявлении новых данных по их безопасности. Проект приказа гармонизирован с руководством по надлежащей практике фармаконадзора (GVP) Евразийского экономического союза (ЕАЭС).

Прежде всего, этот документ регламентирует требования к спонтанной и срочной отчетности. Он содержит детальные требования к срочному сообщению об отдельных видах нежелательных реакций по отдельности для держателей регистрационных удостоверений (РУ), организаций, проводящих клинические исследования, и медицинских организаций.

Проект приказа регламентирует рекомендуемые образцы отчетности. Формы основных документов — извещение о нежелательной реакции на зарегистрированный ЛП, извещение о НР на препарат в клиническом исследовании, периодический отчет по безопасности зарегистрированных ЛП (ПОБ), отчет по безопасности ЛП, изучаемых в клинических исследованиях (РОБ), план управления рисками (ПУР) — гармонизированы с руководствами ICH и GVP ЕАЭС.

При выявлении новых проблем безопасности ЛП держатели РУ обязаны представлять в Росздравнадзор планы управления рисками.

Сообщения о НР направляются в Росздравнадзор в электронном виде либо по почте, факсу, а ПОБ, РОБ и ПУР — в электронном виде. Уже сейчас около 20% информации поступает в таком виде, подчеркнул С.В. Глаголев.

В проекте приказа регламентированы требования к минимуму информации, после сбора которой начинается отсчет регуляторных сроков для спонтанных сообщений о нежелательных реакциях. Это четыре стандартных критерия, подразумевающих идентификацию пациента, симптомов нежелательной реакции, препарата и отправителя данной информации. Срок представления спонтанных сообщений о значимых реакциях держателями РУ и организациями, проводящими клинические исследования, — не более 15 календарных дней начиная с того момента, как сойдутся эти четыре условия.

Кроме того, устанавливаются требования к сообщению о серьезных НР, произошедших в результате неверной интерпретации инструкции к ЛП. Важно, чтобы в случаях, если препарат неправильно применяется врачами из-за, допустим, нечетких указаний о способах его применения, такие сообщения содержали особые сведения.

Требования к спонтанной отчетности подразумевают и самостоятельную работу с научной литературой. Теперь держатели РУ должны направлять в Росздравнадзор информацию о литературных находках, изменяющих отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛП.

Еще один аспект, который касается в большей степени транснациональных производителей. При внесении любых изменений в инструкцию, изменении порядка отпуска из аптек, приостановлении применения, отмене государственной регистрации или иных ограничениях обращения ЛП на территории иностранных государств в связи с выявлением НР держатели РУ обязаны отослать в Росздравнадзор срочное сообщение.

Новый стандарт для ПОБ, принятый в документах Евразийского экономического союза, нацелен, что важно, не столько на перечисление индивидуальных нежелательных реакций, сколько на интегральную оценку соотношения пользы и рисков. Другими словами, держатель РУ обязан аргументировать возможность сохранения препарата на рынке в контексте мер по обеспечению его безопасности либо аргументировать принятие дополнительных мер по минимизации рисков.

Периодические отчеты по безопасности зарегистрированных ЛП представляются в Росздравнадзор в течение 100 календарных дней после закрытия периода сбора данных о НР и другой информации по безопасности и эффективности ЛП. Для тех препаратов, сроки и периодичность представления ПОБ на которые не утверждены Росздравнадзором, срок представления отсчитывается от даты первой государственной регистрации препарата в мире.

Росздравнадзор получает право запрашивать у держателя РУ внеочередной ПОБ при выявлении НР, не содержащихся в инструкции и изменяющих отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛП. Он также представляется в течение 100 календарных дней после закрытия периода сбора данных. Это крайне важно для оперативного реагирования на новые данные по безопасности ЛП, считает С.В. Глаголев.

Также проектом приказа Росздравнадзора вводятся требования к отчетам по безопасности ЛП, изучаемых в клинических исследованиях. РОБ подается ежегодно, отсчитывая от даты включения первого пациента в клинические исследования данного препарата в мире. Также вводится норма внеочередного представления данного отчета.

Приказ гармонизирован не только с надлежащей практикой фармаконадзора Евразийского экономического союза, но и с законодательством о техническом регулировании, которое устанавливает прямую ответственность производителя за обеспечение эффективности и безопасности продукции. Исходя из этого, при выявлении информации, создающей угрозу для жизни и здоровья пациента, Росздравнадзор должен направить ее держателю РУ препарата с тем, чтобы он провел самостоятельную проверку достоверности этих фактов и разработал план управления рисками. Причем в период подготовки этого плана держатель РУ также обязан принимать меры, направленные на профилактику или минимизацию рисков, связанных с использованием ЛП.

План управления рисками направляется в Росздравнадзор в течение 60 рабочих дней после получения от регулятора запроса о необходимости его разработки. ПУР должен быть адаптирован к специфике отечественной системы здравоохранения. Меры по минимизации рисков, пригодные для других стран, не всегда могут работать в нашей стране. ПУР согласуется с Росздравнадзором. Регулятор может направлять запросы по изменению и дополнению его структуры.

Выполнение мероприятий по плану управления рисками - это могут быть исследования, меры по профилактике вреда и др. — должно отслеживаться производителем. Отчетность об эффективности этих мероприятий должна храниться в компаниях, а также представляться в Росздравнадзор, в т.ч. в рамках ПОБ.

Росздравнадзор получает возможность проведения проверок в рамках расследования нежелательных реакций. Это могут быть проверки медицинских организаций на соответствие лечения пациентов порядкам и стандартам по оказанию медицинской помощи. Это может быть отбор образцов ЛП, вызвавших реакцию, или архивных образцов в необходимых случаях.

Также Росздравнадзор может посетить фармацевтических производителей с целью оценки исполнения ими законодательных обязанностей по фармаконадзору. Естественно, принципиальные изменения в требованиях к мониторингу безопасности ЛС, увеличение в нем роли производителя диктует необходимость создания системы интегрированных регуляторных требований к системе фармаконадзора предприятий, отметил С.В. Глаголев.

С 1 января 2016 г. вступает в силу Соглашение о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС. В контексте этого события решающее значение приобретает соответствие работы производителя требованиям надлежащей практики фармаконадзора. Этот документ вступит в силу одновременно как приказ Минздрава России и как документ ЕАЭС (пока разработан проект).

Правила надлежащей практики фармаконадзора базируются на идеологии ISO 9000 — серии международных стандартов, описывающих требования к системе менеджмента качества организаций и предприятий. Это подразумевает предельную стандартизацию всех ключевых моментов работы - подачи спонтанных сообщений, оценки рисков, подготовки планов управления рисками и т.д. Устанавливаются требования к самостоятельному аудиту компании и контролю регуляторными органами. Кроме того, предполагается самостоятельное прогнозирование рисков применения ЛП в пострегистрационном периоде и непрерывное обучение и совершенствование сотрудников.

Вся информация об организации системы фармаконадзора фармацевтической компании теперь должна будет содержаться в отдельном документе — мастер-файле. Это не описание системы фармаконадзора, подаваемое ранее в регистрационном досье. Это документ, который постоянно пересматривается производителем и находится на территории Таможенного союза. Он может храниться в бумажном или электронном виде. Мастер-файл может быть проверен в ходе инспекции и затребован в ходе регистрации ЛП.

Также документ содержит требования к уполномоченному лицу по фармаконадзору. Идеология GVP во многом основана не только на качественной обратной связи, но и на единоначалии. Соответственно, на территории Таможенного союза должен быть такой уполномоченный, который несет персональную ответственность за выполнение требований фармаконадзора. Он должен быть доступен регуляторным органам, образно говоря, 24 часа в сутки 7 дней в неделю. На него возлагаются обязанности по поддержанию системы фармаконадзора в работоспособном состоянии.

Очевидно усиление роли производителя в системе фармаконадзора. Теперь она не сводится к подаче сообщений, это самостоятельная работа производителя с угрозами изменения соотношения пользы и риска лекарственного препарата на рынке.

1. Понятие о лечении как направленной коррекции физиологических нарушений в организме. Польза и риск при использовании лекарств. Основания для их применения. Оценка безопасности.
2. Сущность фармакологии как науки. Разделы и области современной фармакологии. Основные термины и понятия фармакологии – фармакологическая активность, действие, эффективность химических веществ.
3. Химическая природа лекарств. Факторы, обеспечивающие терапевтический эффект лекарственных средств – фармакологическое действие и плацебо-эффекты.
5. Пути введения лекарств в организм и их характеристика. Пресистемная элиминация лекарств.
6. Перенос лекарств через биологические барьеры и его разновидности. Основные факторы, влияющие на перенос лекарств в организме.
7. Перенос через мембраны лекарственных веществ с переменной ионизацией (уравнение ионизации Гендерсона-Гассельбальха). Принципы управления переносом.
8. Перенос лекарств в организме. Водная диффузия и диффузия в липидах (закон Фика). Активный транспорт.
9. Центральный постулат фармакокинетики концентрация лекарства в крови – основной параметр для управления терапевтическим эффектом. Задачи, решаемые на основании знания этого постулата.
10. Биодоступность лекарств – определение, сущность, количественное выражение, детерминанты. Понятие о биодоступности
11. Распределение лекарств в организме. Отсеки, лиганды. Основные детерминанты распределения.
Отсеки распределения:
Молекулярные лиганды лс:
12. Константа элиминации, ее сущность, размерность, связь с другими фармакокинетическими параметрами.
13. Период полувыведения лекарств, его сущность, размерность, взаимосвязь с другими фармакокинетическими параметрами.
Период полувыведения – важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий:
14. Клиренс как главный параметр фармакокинетики для управления режимом дозирования. Его сущность, размерность и связь с другими фармакокинетическими показателями.
15. Доза. Виды доз. Единицы дозирования лекарственных средств. Цели дозирования лекарств, способы и варианты введения, интервал введения.
16. Введение лекарств с постоянной скоростью. Кинетика концентрации препарата в крови. Стационарная концентрация препарата в крови (Css), время ее достижения, расчет и управление ею.
18. Вводная (загрузочная) доза. Терапевтический смысл, расчет по фармакокинетическим параметрам, условия и ограничения ее использования.
19. Поддерживающие дозы, их терапевтический смысл и расчет для оптимального режима дозирования.
20. Индивидуальные, возрастные и половые различия фармакокинетики лекарств. Поправки для расчета индивидуальных значений объема распределения лекарств.
21. Почечный клиренс лекарств, механизмы, их количественные и качественные характеристики.
22. Факторы, влияющие на почечный клиренс лекарств. Зависимость клиренса от физико-химических свойств лекарственных средств.
23. Печеночный клиренс лекарств, его детерминанты и ограничения. Энтерогепатический цикл лекарственных средств.
24. Коррекция лекарственной терапии при заболеваниях печени и почек. Общие подходы. Коррекция режима дозирования под контролем общего клиренса препарата.
25. Коррекция лекарственной терапии при поражении печени и режима дозирования под контролем остаточной функции почек.
26. Факторы, изменяющие клиренс лекарственных веществ. Стратегия индивидуальной лекарственной терапии.
27. Биотрансформация лекарственных средств, ее биологический смысл, основная направленность и влияние на активность лекарств. Основные фазы метаболических превращений лекарств в организме.
29. Пути и механизмы выведения лекарств из организма. Возможности управления выведением лекарств.
Возможности управления процессами выведения лс:
30. Концепция рецепторов в фармакологии, молекулярная природа рецепторов, сигнальные механизмы действия лекарств (типы трансмембранной сигнализации и вторичные посредники).
31. Физико-химические и химические механизмы действия лекарственных веществ.
32. Термины и понятия количественной фармакологии: эффект, эффективность, активность, агонист (полный, частичный), антагонист. Клиническое различие понятий активность и эффективность лекарств.
35. Виды действия лекарственных средств. Изменение действия лекарств при их повторном введении.
36. Зависимость действия лекарств от возраста, пола и индивидуальных особенностей организма. Значение суточных ритмов.
Причины вариабельности действия лс:
38. Оценка безопасности лекарств. Терапевтический индекс и стандартные границы безопасности.
39.Фармакокинетическое взаимодействие лс
1) На этапе всасывания.
2) При распределении и депонировании:
3) В процессе метаболизма
40.Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств. Антагонизм, синергизм, их виды. Характер изменения эффекта лекарств (активности, эффективности) в зависимости от типа антагонизма.
41. Побочные и токсические эффекты лекарственных веществ. Тератогенное, эмбриотоксическое, мутагенное действие лекарств.
45. Медицинские и социальные аспекты борьбы с лекарственной зависимостью, наркоманиями и алкоголизмом. Понятие о токсикоманиях.
43. Учебник Харкевича, стр.69
44. Виды фармакотерапии. Деонтологические проблемы фармакотерапии.
45. Основные принципы лечения и профилактика отравлений лекарственными веществами. Антидотная терапия.
II. Задержка всасывания и удаление из организма не всосавшегося ов:
III. Удаление из организма всосавшегося ов
IV. Симптоматическая терапия функциональных нарушений.
46. Рецепт и его структура. Общие правила выписывания рецепта. Государственная регламентация правил выписывания и отпуска лекарств.
47. Правила выписывания ядовитых, наркотических и сильнодействующих средств.
2) при недостаточности профилактических средств
3) по жизненным показаниям
4) очевидная необходимость, основанная на уровне знаний и опыте
5) стремление к повышению качества жизни
Польза при назначении лекарств:
1) коррекция или устранение причины заболевания
2) облегчение симптомов заболевания при невозможности его лечения
3) замещение лекарственными веществами естественных БАВ, не вырабатываемых организмов в достаточном количестве
4) осуществление профилактики заболеваний (вакцины и др.)
Риск – вероятность того, что результатом воздействия будет вред или ущерб; равен отношению числа неблагоприятных (аверсивных) событий к численности группы риска.
а) неприемлемый (вред > пользы)
б) приемлемый (польза > вреда)
в) незначительный (10 5 – уровень безопасности)
г) осознанный
Оценка безопасности ЛС начинается на уровне химических лабораторий, синтезирующих ЛС. Доклиническую оценку безопасности ЛС проводит Минздрав, FDA и т.д. Если ЛС успешно проходит данный этап, начинается его клиническая оценка, состоящая из четырех фаз: I фаза – оценка переносимости на здоровых добровольцах 20-25 лет, II фаза – на больных добровольцах численностью менее 100 человек, страдающих определенным заболеванием, III фаза - мультицентровые клинические исследования на больших группах людей (до 1000 человек), IV фаза – мониторинг препарата на протяжении 5 лет после его официального разрешения. Если ЛС успешно проходит все эти фазы, оно считается безопасным.
2. Сущность фармакологии как науки. Разделы и области современной фармакологии. Основные термины и понятия фармакологии – фармакологическая активность, действие, эффективность химических веществ.
Фармакология – наука о лекарствах во всех аспектах – теоретическая основа терапии:
а) наука о взаимодействии химических веществ с живыми системами
б) наука об управлении процессами жизнедеятельности организма с помощью химических веществ.
Разделы современной фармакологии:
1) фармакодинамика – изучает а) воздействие ЛС на организм человека, б) взаимодействие различных ЛС в организме при одновременном их назначении, в) влияние возраста и различных заболеваний на действие ЛС
2) фармакокинетика – изучает всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию ЛС (т.е. как организм больного реагирует на ЛС)
3) фармакогенетика – изучает роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма на ЛС
4) фармакоэкономика – оценивает результаты использования и стоимость ЛС для принятия решения о последующем их практическом применении
5) фармакоэпидемиология – изучает применение ЛС и их эффекты на уровне популяций или больших групп людей для обеспечения применения наиболее эффективных и безопасных ЛС
Фармакологическая (биологическая) активность – свойство вещества вызывать изменения в биосистеме (организме человека). Фармакологические вещества = биологически активные вещества (БАВ)
Фармакологическое действие – влияние ЛС на объект и его мишени
Фармакологический эффект – результат действия вещества в организме (модификация физиологических, биохимических процессов, морфологических структур) – количественное, но не качественное изменение в состоянии биосистем (клеток, тканей, органов).
Эффективность ЛС – способность ЛС вызывать определенные необходимые в данном случае фармакологические эффекты в организме. Оценивается на основе «существенных доказательств» - адекватных хорошо контролируемых исследований и клинических испытаний, проводимых экспертами с соответствующей научной подготовкой и опытом в исследовании лекарств данного типа {FDA}