Нейролептики –

Антипсихотическая активность

Механизм антипсихот действия связан с угнетением дофамин Д 2 -рецепторов лимби системы.

Седативное действие нейролептиков связано с их влиянием на восходящую РФ ствола головного мозга.

Бензиламиды: сульпирид.

Сильнее, чем транквилизаторы, они притупляют внимание, замедляют мышление, ухудшают запоминание. Все препараты потенцируют эффекты психотропных средств угнетающего типа действия: наркозных и снотворных, наркотических анальгетиков, снижают температуру тела.

Показания.

1.Психозы

2. при рвоте “центрального происхождения”

3. Для нейролептанальгезии.

4. Травматический и ожоговый шок

5. Лекарственная зависимость к наркотическим анальгетикам и этиловому спирту.

Аминазин оказывает выраженное антипсихотическое и седативное действие, однако, вызывает экстрапирамидные расстройства.

Вводят аминазин энтерально и парентерально. При местном действии препарат оказывает раздражающий эффект, сменяющийся местноанестезирующим.

Фармакодинамика . Аминазин уменьшает нисходящее облегчающее влияние ретикулярной формации на спинальные рефлексы. Угнетение супраспинальной регуляции мышечного тонуса приводит к снижению двигательной активности и миорелаксирующему действию препарата.

Побочные эффекты . При длительном применении развивается привыкание. паркинсонизм, раздражающее действие на кожу и слизистые в местах введения, тахикардия, снижение АД, усиливается потоотделение, сухость во рту, снижение моторики кишечника и мочевого пузыря

Нейролептики – большая группа психотропных препаратов, обладающая антипсихотическим, транкивилизирующим и седативным эффектом.

Антипсихотическая активность заключается в способности препаратов устранять продуктивную психическую симптоматику – бред, галлюцинации, двигательное возбуждение, характерные для различных психозов, а также ослаблять расстройства мышления, восприятия окружающего мира.

Механизм антипсихотического действия нейролептиков возможно связан с угнетением дофаминовых Д 2 -рецепторов лимбической системы. С этим связывают и возникновение побочного эффекта этой группы препаратов – экстрапирамидных расстройств лекарственного паркинсонизма (гипокинезия, ригидность и тремор). С блокадой дофаминовых рецепторов нейролептиками связывают снижение температуры тела, противорвотное действие, повышение выделения пролактина. На молекулярном уровне нейролептики конкурентно блокируют дофаминовые, серотониновые, a-адренорецепторы и М-холинорецепторы в постсинапт.мембранах нейронов в ЦНС и на периферии, а также препятствуют освобождению медиаторов в синаптическую щель и их обратному захвату.

Седативное действие нейролептиков связано с их влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга.

Классификация нейролептиков по химической структуре.

А. «Типичные» антипсихотические средства

Производные фенотиазина: аминазин, трифтазин, фторфеназин

Производные бутирофенона: галоперидол, дроперидол.

Производные тиоксантена: хлопротиксен.

Б. «Атипичные» антипсихотические средства

Бензиламиды: сульпирид.

Производные бензодиазепина: клозапин.

Трифтазин имеет более избирательное антипсихотическое действие с менее выраженным седативным эффектом, противорвотный эффект сильнее, чем у аминазина. Гипотензивное, адреноблокирующее, миорелаксирующее действия – слабее.

Фторфеназин по эффективности в качестве антипсихотического средства аналогичен трифтазину. Превосходит как рвотное средство.

Нейролептики - производные тиоксантена, бутирофенона, бензамидов и бензодиазепина. Механизм действия и сравнительная характеристика препаратов. Показания к применению у детей. Побочные эффекты

Нейролептики – большая группа психотропных препаратов, обладающая антипсихотическим, транкивилизирующим и седативным эффектом.

Антипсихотическая активность заключается в способности устранять психическую симптоматику – бред, галлюцинации, двигательное возбуждение, характерные для различных психозов.

Механизм антипсихот действия связан с угнетением дофаминовых Д 2 -рецепторов лимбичсистемы.

Седативное действие нейролептиков связано с их влиянием на восходящую рф ствола головного мозга.

А. «Типичные» антипсихотические средства

Производные фенотиазина: аминазин

Производные бутирофенона: галоперидол(эффективен в лечении психических заболеваний. Действие развивается быстро и сохраняется длительный период. Антипсихотическое действие сочетается с седативным эффектом и умеренно выраженным противорвотным.), дроперидол (непродолжителен, для нейролептанальгезии).

Производные тиоксантена: хлопротиксен(антидепрессантный компонент, выраженный седативный эффект и противорвотное действие)

Б. «Атипичные» антипсихотические средства

Бензиламиды: сульпирид (антипсихотическим действием, противорвотным и незначительным седативным эффектом. Иногда при приеме препарата возникает гипотензия)

Производные бензодиазепина: клозапин(обладает высокой атипсихотической активнос­тью. В начале применения может вызывать седативный эффект.

Производное тиоксантена: хлорпротиксен. По антипсихотическому действию уступает аминазину, в его эффекте присутствует антидепрессантный компонент, выраженный седативный эффект и противорвотное действие.

Производные бутирофенона: галоперидол эффективен в лечении психических заболеваний. Действие развивается быстро и сохраняется длительный период. Антипсихотическое действие сочетается с седативным эффектом и умеренно выраженным противорвотным. Периферическое действие практически отсутствует (ганглиоблокирующее, атропиноподобное, a-адреноблокирующее). При длительном применении возможны экстрапирамидные расстройства, кожные реакции, угнетение лейкопоэза.

Дроперидол отличается непродолжительным действием. Часто используется для нейролептанальгезии (в сочетании с фентанилом).

Производные замещенных бензамидов: сульпирид . Избирательно блокирует дофаминовые Д 2 -рецепторы. Обладает антипсихотическим действием, противорвотным и незначительным седативным эффектом. Иногда при приеме препарата возникает гипотензия, однако, экстрапирамидные расстройства не наблюдаются.

Производное дибензодиазепина: клозапин - высокий аффинитет к дофаминовым D 4 -рецепторам и серотониновым 5-НТ 2А -рецепторам. Он обладает высокой атипсихотической активнос­тью. В начале применения может вызывать выраженный седативный эффект, который вскоре проходит. Реже вызывает экстрапирамидные расстройства, в том числе позднюю дискинезию, что является существенным до­стоинством препарата. У клозапина весьма выражено блокирующее действие на м-холинорецепторы и а1-адренорецепторы головного мозга.

К группе «атипичных» антипсихотических средств может быть отнесен рисперидон . Является производным бензизоксазола. Блокирует как дофаминовые D2-рецепторы, так и серотониновые 5-НТ 2А -рецепторы.

Характеризуется выраженной антипсихотической эффективностью.

Транквилизаторы. Отличие от нейролептиков. Классификация. Сравнительная характеристика препаратов. Особенности действия на детский организм. Показания к применению. Побочные эффекты

Транквилизаторы – это препараты, оказывающие транквилизирующее действие на ЦНС– устраняют страх, тревогу, беспокойство, внутреннее напряжение.

Классификация:

Группы :

1. Длительного действия: феназепам, диазепам

2. Средней продолжительности: лоразепам

анксиолитический, 2. седативный.3 снотворный; 4. мышечно-расслабляющий; 5. противосудорожный, 6. амнестический.

Основное действие транквилизаторов на ЦНС связывают с их влиянием на структуры лимбической системы и коры больших полушарий. усиливают ГАМК-ергическое торможение нервных клеток, взаимодействуя с ГАМК-А рецепторами.

феназепам

мезапам

Побочные эффекты. При длительном применении транквилизаторов возможно развитие привыкания и лекарств.зав-ти. появление сонливости, головной боли, тошноты, кожные реакции.

Показания. Неврозы и неврозоподобные состояния, эпилепсия, мышечный гипертонус, для премедикации перед операциями, реактивные состояния, бессонница.

Буспирон – агонист к серотониновым рецепторам головного мозга, анксиолитическая активность, нет седативного, мышечно-расслабляющего и противосудорожного действия.

Побочные эффекты

Транквилизаторы (анксиолитики) – это препараты, оказывающие транквилизирующее действие на ЦНС– устраняют страх, тревогу, беспокойство, внутреннее напряжение. Многие препараты обладают седативным эффектом. Сфера применения транквилизаторов – невротические и неврозоподобные заболевания.

Анксиолитическими свойствами обладают различные препараты – этиловый спирт, амизил, мепротан, фенибут. Наиболее эффективными являются препараты производные бензадиазепина: хлозепид (хлордиазепоксид, элениум, либриум), сибазон (диазепам, седуксен, реланиум, валиум), феназепам, нозепам (тазепам, оксазепам), мезапам (рудотель, медазепам).

Классификация:

1)агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам)

2)агонисты серотониновых рецепторов (буспирон)

3)вещ-ва разл.типа действия (амизил).

Группы :

1. Длительного действия: феназепам, диазепам, хлордиазепоксид.

2. Средней продолжительности: нозепам, лоразепам, алпразолам

3. Короткого действия: мидазолам.

Для бензодиазепиновых препаратов характерны эффекты:

1. анксиолитический, 2. седативный.3 снотворный; 4. мышечно-расслабляющий; 5. противосудорожный, 6. амнестический.

Основное действие транквилизаторов на ЦНС связывают с их влиянием на структуры лимбической системы и коры больших полушарий. Эти препараты усиливают ГАМК-ергическое торможение нервных клеток, взаимодействуя с ГАМК-А рецепторами, аллостерические регуляторные центры к-рых называются бенздиазепиновыми рецепторами.

Транквилизаторы способны также понижать тонус скелетных мышц, снижают концентрацию внимания, некоторые обладают снотворным действием, либо способствуют развитию сна, потенцируют действие снотворных, седативных, наркотических средств, имеют противосудорожную активность.

Небенздиазепиновые транквилизаторы имеют более специфическое влияние на ЦНС, не обладая другими эффектами (фенибут, мебикар).

Наиболее выраженным анксиолитическим действием обладает феназепам . Седативный эффект его превосходит другие препараты.

К “дневным транквилизаторам” можно отнести мезапам . Он обладает менее выраженным седативным и снотворным действием.

Побочные эффекты. При длительном применении транквилизаторов возможно развитие привыкания и лекарств.зав-ти (психической и физической), характерен синдром отмены. Из побочных эффектов следует отметить появление сонливости, головной боли, тошноты, кожные реакции.

Показания. Неврозы и неврозоподобные состояния, эпилептический статус, эпилепсия, мышечный гипертонус, для премедикации перед операциями, реактивные состояния, бессонница.

Флумазенил – специфический антагонист бензодиазепинов. Он блокирует бензодиазепиновые рецепторы и устраняте полностью или уменьшает выраженность центральных эффектов бензодиазепиновых анксиолитиков.

Применение : для устранения остаточных эффектов бензодиазепинов, при передозировке или остром отравлении.

Агонисты (частичные) серотониновых рецепторов:

Буспирон – высокий аффнитет к серотониновым рецепторам головного мозга, анксиолитическая активность, нет седативного, мышечно-расслабляющего и противосудорожного действия.

Побочные эффекты : нервозность, головокружение, головная боль, парестезия, тошнота, диарея.

Анксиолитики разного типа действия:

Амизил – производное дифенилметана. Центральный холиноблокатор, седативное действие, противосудорожная активность, подавляет кашлевой рефлекс, расширяет зрачки, угнетает секрецию желез, анестезир. и противогистаминные свойства.

Побочные эффекты : сухость во рту, тахикардия, расширение зрачков.

Препараты этой группы применяют при: неврозах, неврозоподобных состояниях, для премедикации перед операцией, при бессоннице. При эпилептическом статусе.

Страница 2 из 16

НЕЙРОЛЕПТИКИ

Препараты группы нейролептиков оказывают антипсихотическое (устраняют бред, галлюцинации) и успокаивающее (уменьшают чувство тревоги, беспокойства) действие. Кроме того, нейролептики понижают двигательную активность, уменьшают тонус скелетной мускулатуры, обладают гипотермическим и противорвотным действием, потенцируют эффекты лекарственных препаратов, угнетающих ЦНС (средства для наркоза, снотворные, анальгетики и др.).

Нейролептики действуют в области ретикулярной формации, уменьша­ет ее активирующее влияние на головной и спинной мозг. Они блокируют адрен- и дофаминергические рецепторы разных отделов ЦНС (лимбической системы, неостриатума и др.), влияют на обмен медиаторов. Влиянием на дофаминергические механизмы можно объяснить и побочный эффект нейролептиков - способность вызывать симптомы паркинсонизма.

По химической структуре нейролептики подразделяют на следующие основные группы:

Производные фенотиазина;

Производные бутирофенона и дифенилбутилпиперидина;

Производные тиоксантена;

Производные индола;

Нейролептики разных химических групп.

ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНОТИАЗИНА

Это типичные нейролептики, обладающие всеми основными свойствам данной группы лекарственных средств.

АМИНАЗИН (фармакологические аналоги: хлорпромазин)- активный нейролептик с выраженным седативным эффектом, применяющийся для лечения шизофрении и других психических заболеваний. Наряду с антипсихотическим аминазин оказывает гипотермическое, противорвотное, дофаминолитическое, гипотензивное (а-адреноблокирующий эффект) действие. Аминазин понижает тонус скелетной мускулатуры и двигательную активность, уменьшает тонус гладкой мускулатуры внутренних органов и секрецию желез (М-холинолитический эффект). Аминазин п отенцирует действие средств для наркоза, противосудорожных, снотворных, анальгетиков. Аминазин о казывает слабое антигистаминное и противовоспалительное действие. Aминазин назначают для лечения различных психических заболеваний с галлюцинациями, бредом, агрессивностью. В неврологической практике рекомендуется при заболеваниях, характеризующихся повышением мышечного тонуса; аминазин является основным средством лечения психомоторного возбуждения разного генеза. Побочные действия аминазина : симптомы паркинсонизма (устраняются введением циклодола), аллергические реакции, гепатотоксичность, диспепсического расстройства, гипотензия, ортостатический коллапс, нарушение кроветворения пр и работе с аминазином могут быть контактные дерматиты. Аминазин противопоказн при заболеваниях печени, почек, желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь), сраженной артериальной гипотензии, декомпенсации сердечной деятельности: тромбофлебите, заболеваниях кроветворной системы.

Форма выпуска аминазина : драже по 0,025 г; 0,05 г и таблетки для детей по 0,01 г, а также ампулы по 1; 2 и 5 мл 2,5 % раствора. Список Б.

Пример рецепта аминазина на латинском :

Rp.: Sol. Aminazini 2,5 % 2 ml

D. t. d. N. 6 in ampull.

S. По 1-2 мл внутривенно (медленно) в 10-20 мл 5 % раствора глюкозы.

Rp.: Dragee Aminazini 0,025 N. 20 D. S. По 1 драже 3 раза в день.

Фенотиазин, или тиодифениламин, в прошлом применялся в медицинской практике как антигельминтный препарат при энтеробиозе и как антисептик при воспалительных заболеваниях мочевых путей. В настоящее время в свяи с введением в практику более эффективных и менее токсичных препараов он больше не применяется в медицине. В ветеринарии фенотиазином пользуются при глистных инвазиях у рогатого скота, свиней, лошадей. Техический (неочищенный) фенотиазин используют для уничтожения личинок комара. К производным фенотиазина относится метиленовый синий . В 1945 г. было установлено, что при замещении водорода при атоме азота фенотиазинового ядра алкиламиноалкильными радикалами могут быть полуены соединения, обладающие сильной противогистаминной активностью, холинолитическими и другими важными фармакологическими свойствами. Первым в ряду алкиламинопроизводных фенотиазина, нашедших примеение в качестве противогистаминных средств, был гидрохлорид 10-(2-диетиламиноэтил)-фенотиазина, который применялся под названием этиин. Диэтильный аналог этизина, получивший название динезин , оказался веществом с н-холинолитической активностью и нашел применение в качестве средства для лечения паркинсонизма. Дальнейшие исследования показали, что весьма сильной противогистаминной активностьюобладает гидрохлорид 10-(2-диметиламинопропил)-фенотиазина, или дипраин (см.). При более подробном изучении этих и других аналогичных производных фенотиазина было установлено, что они оказывают многограное влияние на центральную и периферическую нервную систему. Дипразин наряду с противогистаминной активностью обладает седативными свойстваи, усиливает действие наркотиков, снотворных, болеутоляющих и местнонестезирующих веществ, вызывает понижение температуры тела, оказыват противорвотный эффект, обладает адренолитической активностью. В поисках веществ, оказывающих более активное и более избирательное влияние на функции ЦНС, были синтезированы производные фенотиазина, при замещении в положении С2, ядра атомом хлора или другими заестителями. Одним из наиболее активных оказался гидрохлорид 2-хлор-103-диметил-аминопропил)-фенотиазина, или аминазин . В дальнейшем были синтезированы различные другие производные фенотиазина. Многие производные фенотиазина являются нейролептическими препараами. Однако в ряду фенотиазинов получены также новые антидепрессанты (см. Фторацизин), коронарорасширяющие препараты (см. Нонахлазин), антиритмические (см. Этмозин , Этацизин), противорвотные (см. Тиэтилперазин) средства. Нейролептики фенотиазинового ряда в зависимости от особенностей их хиического строения принято делить на три группы: 1) соединения, содержащие при атоме фенотиазинового ядра диалкиламиноалкильнуюцепь; это так назыаемые алифатические производные (аминазин, пропазин , левомепромазин и др.); 2) соединения, содержащие в боковой цепи ядро пиперазина ; это так называемые пиперазиновые производные (метеразин, этаперазин ,трифтазин, фторфеназини др.); 3) соединения, содержащие в боковой цепи ядро пипериина (тиоридазин, перициазин и др.). Препараты, входящие в каждую из этих групп, наряду с характерными для каждого отдельного препарата свойствами имеют некоторые общие черты. Так, препараты первой группы (алифатические производные) наряду с выраенным антипсихотическим действием отличаются наличием тормозного комонента, способностью вызывать вялость, интеллектуальную и моторную заорможенность, пассивность, апатическое состояние (гипноседативное дейстие). По силе седативного действия эти препараты превосходят другие феноиазиновые нейролептические средства. В картине вызываемых ими экстрапиамидных нарушений также преобладает заторможенность, гипокинезия (вплоть до акинетического синдрома). Препаратам второй группы (пиперазиновые прозводные) наряду с антипсихотическим действием свойственно наличие стимуирующего, активирующего компонента, а в картине экстрапирамидных растройств преобладают гиперкинетические и дискинетические явления. Препараы третьей группы (пиперидиновые производные) обладают менее сильной антисихотической активностью, не оказывают гипноседативного эффекта, редко выывают экстрапирамидные расстройства.

Типичные антипсихотические средства

Производные фенотиазина

а) Алифатические производные

Хлорпромазина гидрохлорид (Аминазин, Ларгактил, Плегомазин), левомепромазин (Тизерцин, Нозинан);

б) Пиперазиновые производные

Перфеназина гидрохлорид (Этаперазин), трифлуоперазина гид­рохлорид (Трифтазин, Стелазин), флуфеназина гидрохлорид (Фторфе-назин, Модитен), флуфеназин-деканоат (Модитен-депо);

в) Пиперидиновые производные

Тиоридазин (Сонапакс), пипотиазин (Пипортил). Производные бутирофенона

Галоперидол (Галдол, Галофен, Транкодол), дроперидол. Производные тиоксантена

Хлорпротиксен (Труксал).

а) Алифатические производные

Хлорпромазин является одним из основных представителей нейролеп­тиков из группы фенотиазинов. Препарат оказывает антипсихотическое, выра­женное седативное, а также анксиолитическое действие, потенцирует действие наркозных, снотворных и ряда других средств, угнетающих ЦНС.

Антипсихотическое действие препарата в основном связано с его способнос­тью устранять бред и галлюцинации у больных шизофренией и другими психозами, что реализуется путем блокады постсинаптических 0 2 -рецепторов в мезолимби-ческой системе. Седативное действие связано с угнетающим влиянием хлорпро-мазина на восходящую ретикулярную формацию ствола мозга вследствие блокады а-адренорецепторов и проявляется общим успокоением, устранением аффектив­ных реакций, понижением двигательной активности при эмоциональном, пси­хическом и двигательном возбуждении. В больших дозах хлорпромазин вызывает снотворный эффект (поверхностный сон). Анксполитическое действие прояв­ляется в снижении страха, тревоги, беспокойства, психической напряженности.

Хлорпромазин оказывает центральное мышечнорасслабляющее действие. Миорелаксирующее действие хлорпромазина обусловлено угнетением супраспи-нальной регуляции мышечного тонуса. Препарат оказывает противорвотное дей-

ствие, что связано с блокадой дофаминовых D 2 -рецепторов в пусковой (триггер-ной) зоне рвотного центра. Этот эффект хлорпромазина иногда используется для купирования тяжелой рвоты.

Гипотермическое действие, характерное для хлорпромазина, связано с угнете­нием центра терморегуляции в гипоталамусе. Препарат увеличивает теплоотдачу и способствует гипотермии при снижении температуры окружающей среды. Этот эффект может быть использован при искусственной гипотермии (охлаждении организма на фоне выключения центра терморегуляции хлорпромазином). Уси­лению гипотермического действия хлорпромазина способствует вызываемая им блокада α-адренорецепторов сосудов кожи, что увеличивает теплоотдачу с кож­ных покровов.

Хлорпромазин увеличивает секрецию пролактина в передней доле гипофиза, что связано с блокадой дофаминовых 0 2 -рецепторов и устранением действия до­фамина на продукцию этого гормона (дофамин является гипоталамическим фак­тором, угнетающим высвобождение пролактина). Повышение уровня пролакти­на в крови приводит к усилению лактации, снижению продукции гонадотропных гормонов и как следствие - к расстройству менструального цикла, развитию га-лактореи, гинекомастии, импотенции.

Для хлорпромазина характерны экстрапирамидные нарушения (лекарствен­ный паркинсонизм и др.), которые связаны с блокадой дофаминовых D 2 -peuen-торов в неостриатуме.

Блокада периферических α-адренорецепторов сосудов приводит к понижению АД. Хлорпромазин может вызвать ортостатическую гипотензию. В механизме гипотензивного эффекта хлорпромазина играет также роль угнетение им активи­рующего влияния сосудодвигательного центра на периферические сосуды. Гипо-тензия может привести к рефлекторной тахикардии.

Периферический М-холиноблокирующий эффект проявляется снижением секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез, снижением мото­рики желудочно-кишечного тракта. Возможно развитие и других атропиноподоб-ных эффектов.

Препарат обладает антигистаминным действием, что связано с его способно­стью блокировать гистаминовые Н,-рецепторы. Блокада центральных гистами-новых Н,-рецепторов является одной из составляющих в механизме седативного действия хлорпромазина. Блокада периферических Н,-рецепторов оказывает про­тивоаллергическое действие.

При пероральном приеме препарат плохо всасывается из ЖКТ. Связывается с белками плазмы крови примерно на 90%. Метаболизируется в печени, образуя свыше 150 метаболитов, из которых половина является фармакологически актив­ной; выводится в основном почками в виде метаболитов и в неизмененном виде и через ЖКТ. Продолжительность терапевтического действия хлорпромазина состав­ляет 6 ч. При длительном применении препарата к нему развивается привыкание.

Показаниями к применению препарата являются шизофрения и другие психо­зы, психомоторное возбуждение, маниакальное состояние у больных маниакаль­но-депрессивным психозом, острые галлюцинаторно-бредовые состояния, пси­хозы с проявлением агрессивности, состояния тревоги, страха, эмоционального напряжения. Кроме того, хлорпромазин применяют при подготовке к анестезии (премедикации), потенцировании наркоза; для купирования тяжелой рвоты, икоты.

Наиболее частыми и тяжелыми побочными эффектами хлорпромазина явля­ются экстрапирамидные расстройства. Они включают симптомы паркинсонизма (тремор, мышечную ригидность, двигательную заторможенность), которые мо-

гут нарастать постепенно. Эти симптомы исчезают после отмены препарата или могут быть уменьшены при назначении центральных холиноблокаторов (см. гл. 13 «Противопаркинсонические средства»). К другим проявлениям таких рас­стройств относят острую дистонию (спастические сокращения лица, шеи, спи­ны), которые могут появиться уже после приема первых доз препарата, и акати-зию (неусидчивость, двигательное беспокойство). При длительном применении хлорпромазина (в течение нескольких лет) возможно появление поздней (тардив-ной) дискинезии (непроизвольные чрезмерные движения лица, губ, шеи). Тар-дивная дискинезия не исчезает после отмены препарата и не поддается лечению. Опасным осложнением терапии является злокачественный нейролептический синдром (повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия, вегетативные нару­шения: колебания АД, тахикардия и др.).

Другие побочные эффекты препарата включают сонливость, дезориентацию, снижение АД, ортостатическую гипотензию, нейроэндокринные нарушения (ги­потермию, галакторею, аменорею, импотенцию). Характерны атропиноподобные эффекты (нарушение аккомодации, сухость во рту, задержка мочеиспускания, констипация); возможны аллергические проявления на коже и слизистых обо­лочках, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фотосенсибилизация и пигмен­тация кожи, контактный дерматит.

Хлорпромазин противопоказан при коматозных состояниях, депрессии, при тяжелых заболеваниях печени и почек; нарушении функции кроветворных орга­нов; микседеме; беременности.

Левомепромазин по механизму действия и фармакологическим свой­ствам близок к хлорпромазину, но по способности потенцировать эффекты нар­котических и анальгезирующих веществ, гипотермическому, адреноблокирующему, противогистаминному действию превосходит хлорпромазин, по холнеблокиру­ющей активности и противорвотному действию ему уступает. Важным отличием левомепромазина от хлорпромазина является наличие у первого некоторой анти­депрессивной активности.

Хлорпромазин вызывает быстрый седативный эффект, что позволяет приме­нять его при острых психозах.

б) Пиперазиновые производные

Трифлуоперазин является одним из наиболее активных антипсихотичес­ких средств с умеренным активирующим (энергизирующим) эффектом. Препа­рат оказывает более выраженное действие на продуктивную симптоматику пси­хозов, чем хлорпромазин. Противорвотное действие также выражено в большей степени. В сравнении с хлорпромазином оказывает слабый адреноблокирующий эффект, менее выражено седативное, гипотензивное действие, в меньшей степе­ни потенцирует действие снотворных средств, средств для наркоза, алкоголя. Пре­парат чаще вызывает экстрапирамидные расстройства.

Перфеназин и трифлуоперазин оказывают выраженное противо­рвотное действие и кроме использования в качестве антипсихотических средств применяются как противорвотные средства при лучевой болезни.

Флуфеназин оказывает сильное антипсихотическое действие, которое сочетается с некоторым активирующим эффектом, и вызывает экстрапйрамид-ные побочные эффекты. В сравнении с хлорпромазином меньше выражено седа-тивное действие и влияние на артериальное давление.

Флуфеназин-деканоат является препаратом пролонгированного дей­ствия, который получают этерификацией флуфеназина остатком каприновой кислоты, что увеличивает относительную молекулярную массу препарата и при­дает ему высокую липофильность. После однократной внутримышечной инъек­ции масляного раствора препарат постепенно высвобождается и обеспечивает лечебный эффект в течение 1-2 нед и более.

в) Пиперидиновые производные

Для препаратов этой группы характерна умеренная антипсихотическая актив­ность и слабо выраженная по сравнению с хлорпромазином способность вызы­вать экстрапирамидные расстройства и нейроэндокринные побочные эффекты, они оказывают умеренный седативный эффект, не вызывают сонливости, обла­дают холиноблокирующей активностью. В связи с меньшей частотой развития побочных эффектов у препаратов этой подгруппы по сравнению с другими про­изводными фенотиазина пиперидиновые производные особенно интересны для применения у пациентов пожилого возраста. Представителями этой группы пре­паратов являются тиоридазин и пипотиазин.

Тиоридазин по сравнению с хлорпромазином обладает менее выраженны­ми антипсихотическими и седативными свойствами, не вызывает сонливости, по­давленности, оказывает антидепрессивное действие при эндогенных депрессиях, имеет выраженную холиноблокирующую активность; по сравнению с хлорпро­мазином в меньшей степени вызывает экстрапирамидные расстройства, двига­тельные нарушения при его применении наступают реже, чем при использова­нии других нейролептиков. В связи с меньшей частотой развития побочных эффектов по сравнению с другими производными фенотиазина препарат особенно показан для пациентов пожилого возраста. При употреблении препарата в высо­ких дозах возможны кардиотоксические эффекты и дегенерация сетчатки.

Пипотиазин в низких дозах блокирует пресинаптические дофаминовые 0 2 -рецепторы, что вызывает облегчение дофаминергической передачи и приво­дит к активирующему эффекту.

Применение препарата в больших дозах приводит к блокаде постсинапти-ческих 0 2 -рецепторов, что снижает активность дофаминергических влияний и обуславливает наступление антибредового и антигаллюцинаторного эффекта.

Длительность антипсихотического эффекта пипотиазина составляет 3-4 нед, что делает его удобным для назначения больным шизофренией в амбулатор­ных условиях.

Производные фенотиазина

Фенотиазин, или тиодифениламин, в прошлом применялся в медицинской практике как антигельминтный препарат при энтеробиозе и как антисептик при воспалительных заболеваниях мочевых путей. В настоящее время в свяи с введением в практику более эффективных и менее токсичных препараов он больше не применяется в медицине. В ветеринарии фенотиазином пользуются при глистных инвазиях у рогатого скота, свиней, лошадей. Техический (неочищенный) фенотиазин используют для уничтожения личинок комара. К производным фенотиазина относится метиленовый синий . В 1945 г. было установлено, что при замещении водорода при атоме азота фенотиазинового ядра алкиламиноалкильными радикалами могут быть полуены соединения, обладающие сильной противогистаминной активностью, холинолитическими и другими важными фармакологическими свойствами. Первым в ряду алкиламинопроизводных фенотиазина, нашедших примеение в качестве противогистаминных средств, был гидрохлорид 10-(2-диетиламиноэтил)-фенотиазина, который применялся под названием этиин. Диэтильный аналог этизина, получивший название динезин , оказался веществом с н-холинолитической активностью и нашел применение в качестве средства для лечения паркинсонизма . Дальнейшие исследования показали, что весьма сильной противогистаминной активностьюобладает гидрохлорид 10-(2-диметиламинопропил)-фенотиазина, или дипраин. При более подробном изучении этих и других аналогичных производных фенотиазина было установлено, что они оказывают многограное влияние на центральную и периферическую нервную систему. Дипразин наряду с противогистаминной активностью обладает седативными свойстваи, усиливает действие наркотиков, снотворных, болеутоляющих и местнонестезирующих веществ, вызывает понижение температуры тела, оказыват противорвотный эффект, обладает адренолитической активностью. В поисках веществ, оказывающих более активное и более избирательное влияние на функции ЦНС, были синтезированы производные фенотиазина, при замещении в положении С2, ядра атомом хлора или другими заестителями. Одним из наиболее активных оказался гидрохлорид 2-хлор-103-диметил-аминопропил)-фенотиазина, или аминазин . В дальнейшем были синтезированы различные другие производные фенотиазина. Многие производные фенотиазина являются нейролептическими препараами. Однако в ряду фенотиазинов получены также новые антидепрессанты (см. Фторацизин), коронарорасширяющие препараты (см. Нонахлазин), антиритмические (см. Этмозин , Этацизин), противорвотные (см. Тиэтилперазин) средства. Нейролептики фенотиазинового ряда в зависимости от особенностей их хиического строения принято делить на три группы: 1) соединения, содержащие при атоме фенотиазинового ядра диалкиламиноалкильнуюцепь; это так назыаемые алифатические производные (аминазин, пропазин , левомепромазин и др.); 2) соединения, содержащие в боковой цепи ядро пиперазина ; это так называемые пиперазиновые производные (метеразин, этаперазин ,трифтазин, фторфеназини др.); 3) соединения, содержащие в боковой цепи ядро пипериина (тиоридазин, перициазин и др.). Препараты, входящие в каждую из этих групп, наряду с характерными для каждого отдельного препарата свойствами имеют некоторые общие черты. Так, препараты первой группы (алифатические производные) наряду с выраенным антипсихотическим действием отличаются наличием тормозного комонента, способностью вызывать вялость, интеллектуальную и моторную заорможенность, пассивность, апатическое состояние (гипноседативное дейстие). По силе седативного действия эти препараты превосходят другие феноиазиновые нейролептические средства. В картине вызываемых ими экстрапиамидных нарушений также преобладает заторможенность, гипокинезия (вплоть до акинетического синдрома). Препаратам второй группы (пиперазиновые прозводные) наряду с антипсихотическим действием свойственно наличие стимуирующего, активирующего компонента, а в картине экстрапирамидных растройств преобладают гиперкинетические и дискинетические явления. Препараы третьей группы (пиперидиновые производные) обладают менее сильной антисихотической активностью, не оказывают гипноседативного эффекта, редко выывают экстрапирамидные расстройства.