Основные этапы создания новых лекарственных препаратов. Этапы разработки новых лекарственных препаратов

Разработка новых пре­паратов включает в себя ряд последовательных этапов.

Первый этап направлен на поиск перспективных соединений , возможно, обла­дающих лечебным действием. Основные пути изложены выше.

Второй этап - это доклиническое изучение биологической ак­тивности обозначенных к дальнейшему исследованию веществ. Доклиническое изучение вещества разделяется на: фармакологичес­кое и токсикологическое.

Цель фармакологических исследований - определение не только терапевтической эффективности препарата и его влияния на системы организма, но и возможных побочных реакций, связанных с фармакологической активностью.

При токсикологических исследованиях устанавливают характер и возможные повреждающие воздействия на организм эксперимен­тальных животных. Выделяют три этапа токсикологических иссле­дований: 1) изучение токсичности препарата при однократном вве­дении; 2) определение хронической токсичности вещества при повторном введении на протяжении 1 года и больше; 3) установле­ние специфического влияния соединения (онкогенность, мутаген­ность, воздействие на плод и др.).

Третий этап - клинические испытания нового лекарственного вещества. Проводится оценка терапевтической или профилактической эффективности, переносимости , установление доз и схем примене­ния препарата, а также сравнительных характеристик с другими лекарственными средствами. В процессе клинических испытаний выделяют четыре фазы .

В фазе I устанавливают переносимость и терапевтическое действие исследуемого препара­та на ограниченном числе больных (5-10 чел.), а также и на здо­ровых добровольцах.

В фазу II клинические испытания проводят как на группе больных (100-200 чел.), так и на контрольной груп­пе. Для получения достоверных данных применяют «двойной сле­пой» метод , когда ни больной, ни врач, а только руководитель ис­пытания знает, какой используется препарат. Эффективность и переносимость нового фармакологического препарата сравнивают с таковыми плацебо или препаратом аналогичного действия.

Целью фазы III испытаний является получение дополнительной информа­ции об исследуемом фармакологическом средстве. При этом иссле­дования ведутся на сотнях или даже на тысячах больных как в ста­ционарных, так и в амбулаторных условиях. После всесторонних клинических испытаний Фармакологичес­ким комитетом дается рекомендация к практическому применению.

Фаза IV исследований изучает действие лекарственного средства на практике в разнообразных ситуациях, при этом особое внимание обращается на сбор и анализ данных о побочном действии иссле­дуемых лекарственных препаратов.

Разработка новых лекарственных средств осуществляется совместными усилиями многих отраслей науки, при этом основная роль принадлежит специалистам в области химии, фармакологии, фармации. Создание нового лекарственного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным государственными учреждениями - Фармакопейным Комитетом, Фармакологическим Комитетом, Управлением М3 РФ по внедрению новых лекарственных средств.
Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами - GLP (Good Laboratory Practice - Качественная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice - Качественная

производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice - Качественная клиническая практика).
Знаком соответствия разрабатываемого нового лекарственного средства этим стандартам является официальное разрешение процесса их дальнейшего исследования - IND (Investigation New Drug).
Получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплекса веществ) идет по трем основным направлениям.
Химический синтез лекарственных веществ

• Эмпирический путь: скрининг, случайные находки;
• Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, химическая модификация известных молекул;
• Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химическая структура - фармакологическое действие».

Эмпирический путь (от греч. empeiria - опыт) создания лекарственных веществ основан на методе «проб и ошибок», при котором фармакологи берут ряд химических соединений и определяют с помощью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, органном уровнях и на целом животном) наличие или отсутствие у них определенной фармакологической активности. Так, наличие противомикробной активности определяют на микроорганизмах; спазмолитической активности - на изолированных гладкомышечных органах (ex vivo); гипогликемической активности - по способности понижать уровень сахара в крови испытуемых животных (in vivo). Затем среди исследуемых химических соединений выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности и токсичности с существующими лекарственными средствами, которое используются в качестве стандарта. Такой путь отбора активных веществ получил название лекарственного скрининга (от англ, screen - отсеивать, сортировать). Ряд препаратов был внедрен в медицинскую практику в результате случайных находок. Так было выявлено противомикробное действие азокрасителя с сульфаниламидной боковой цепью (красного стрептоцида), в результате чего появилась целая группа химиотерапевтических средств - сульфаниламиды.
Другой путь создания лекарственных веществ состоит в получении соединений с определенным видом фармакологической активности. Он получил название направленного синтеза лекарственных веществ. Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, ^витамины.
Химическая модификация известных молекул позволяет создать лекарственные вещества, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и меньшим побочным действием. Так, изменение химической структуры ингибиторов карбоангидразы привело к созданию тиазидных диуретиков, обладающих более сильным диуретическим действием.
Введение дополнительных радикалов и фтора в молекулу налидиксовой кислоты позволило получить новую группу противомикробных средств - фторхино- лонов с расширенным спектром противомикробного действия.
Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия. Примером может служить создание блокаторов Н2-ги- стаминовых рецепторов. Было известно, что гистамин является мощным стимулятором секреции хлористоводородной кислоты в желудке и что противогиста- минные средства (применяемые при аллергических реакциях) не устраняют этот эффект. На этом основании был сделан вывод, что существуют подтипы гистами - новых рецепторов, выполняющих различные функции, и эти подтипы рецепторов блокируются веществами разной химической структуры. Была выдвинута гипотеза, что модификация молекулы гистамина может привести к созданию селективных антагонистов гистаминовых рецепторов желудка. В результате рационального дизайна молекулы гистамина в середине 70-х годов XX века появилось противоязвенное средство циметидин - первый блокатор Н2-гистаминовых рецепторов.
Выделение лекарственных веществ из тканей и органов животных, растений и минералов
Таким путем выделены лекарственные вещества или комплексы веществ: гормоны; галеновы, новогаленовы препараты, органопрепараты и минеральные вещества.
Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, методами биотехнологии (клеточной и генной инженерии)
Выделением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология.
Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические системы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культуры клеток, культуры тканей растений и животных.
Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии. Разработаны биотехнологические методы получения соматостатина, фолликулостимулирующего гормона, тироксина, стероидных гормонов.
После получения новой активной субстанции и определения ее основных фармакологических свойств она проходит ряд доклинических исследований.
Доклинические испытания
Помимо изучения специфической активности, во время доклинических испытаний в опытах на животных полученная субстанция исследуется на острую и хроническую токсичность; исследуется также ее влияние на репродуктивную функцию; субстанция исследуется на эмбриотоксичность и тератогенность; кай- церогенность; мутагенность. Эти исследования проводятся на животных в соответствии со стандартами GLP. В ходе этих исследований определяют среднюю эффективную дозу (ЕД50 - доза, которая вызывает эффект у 50% животных) и среднюю летальную дозу (БД50 - доза, которая вызывает гибель 50% животных).
Клинические испытания
Планирование и проведение клинических испытаний проводятся клиническими фармакологами, клиницистами, специалистами по статистике. Эти испытания проводятся на основе системы международных правил GCP. В Российской
Федерации на основе правил GCP разработан и применяется стандарт отрасли «Правила проведения качественных клинических испытаний».
Правила GCP - это свод положений, в соответствии с которыми планируются и проводятся клинические испытания, а также анализируются и обобщаются их результаты. При следовании этим правилам полученные результаты действительно отражают реальность, а пациенты не подвергаются необоснованному риску, соблюдаются их права и конфиденциальность личной информации. Другими словами, GCP объясняет, как получать достоверные научные данные и заботиться при этом о благополучии участников медицинских исследований.
Клинические испытания проводятся в 4 фазы.

1. фаза клинических испытаний проводится с участием небольшого числа добровольцев (от 4 до 24 человек). Каждое исследование проводится в одном центре, длится от нескольких дней до нескольких недель.

Обычно к I фазе относятся фармакодинамические и фармакокинетические исследования. В ходе испытаний I фазы исследуют:

• фармакодинамику и фармакокинетику одной дозы и множественных доз при разных путях введения;
• биодоступность;
• метаболизм активной субстанции;
• влияние возраста, пола, пищи, функции печени и почек на фармакокинетику и фармако динамику активной субстанции;
• взаимодействие активной субстанции с другими лекарственными средствами.

В ходе I фазы получают предварительные данные о безопасности препарата и
дают первое описание его фармакокинетики и фармакодинамики у человека.

1. фаза клинических испытаний предназначена для оценки эффективности активной субстанции (лекарственного вещества) у больных с профильным заболеванием, а также для выявления отрицательных побочных явлений, связанных с применением препарата. Исследования II фазы проводят под очень строгим контролем и наблюдением на больных в группе 100-200 человек.
2. фаза клинических испытаний представляет собой многоцентровые расширенные исследования. Они проводятся после получения предварительных результатов, указывающих на эффективность лекарственного вещества, и их главная задача - получить дополнительные сведения по эффективности и безопасности различных лекарственных форм препарата, которые необходимы для оценки общего соотношения пользы и риска от его применения, а также для получения дополнительных сведений для составления медицинской маркировки. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы. Эти исследования обычно охватывают от нескольких сотен до нескольких тысяч человек (в среднем 1000- 3000). В последнее время появился термин «мегаисследования», в которых могут принимать участие свыше 10 000 пациентов. В ходе проведения III фазы определяются оптимальные дозы и схемы введения, изучаются характер наиболее частых нежелательных реакций, клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияние возраста, сопутствующих состояний и т.п. Условия исследований максимально приближены к реальным условиям применения препарата. Такие исследования вначале проводятся с использованием открытого метода (open) (врач и больной знают, какой препарат применяется - новый, контрольный или плацебо). Дальнейшие исследования проводятся одинарным слепым (single-blind) методом (больной не знает, какой препарат применяется - новый, контрольный или плацебо), двойным слепым (double-blind) методом, при котором ни врач, ни

больной не знают, какой препарат применяется - новый, контрольный или плацебо, и тройным слепым (triple-blind) методом, когда ни врач, ни больной, ни организаторы и статистики не знают назначенной терапии у конкретного пациента. Эту фазу рекомендуют проводить в специализированных клинических центрах.
Данные, полученные в клинических испытаниях III фазы, являются основой для создания инструкции по применению препарата и важным фактором для принятия официальными инстанциями решения о его регистрации и возможности медицинского использования.
Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов
Оценка биоэквивалентности лекарственных препаратов является основным видом контроля качества воспроизведенных (генерических) препаратов - лекарственных препаратов, содержащих то же лекарственное вещество в той же дозе и лекарственной форме, что и оригинальный лекарственный препарат.
Два лекарственных препарата (в одной лекарственной форме) являются био- эквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного вещества и одинаковую скорость достижения максимальной концентрации вещества в крови.
Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований. В Российской Федерации исследования биоэквивалентности регламентируются «Методическими рекомендациями по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов».
Регистрация лекарственного препарата
Полученные в ходе исследований данные оформляются в виде соответствующих документов, которые направляются в государственные организации, регистрирующие данный препарат и дающие разрешение на его медицинское применение. В Российской Федерации регистрация лекарственных препаратов производится Министерством здравоохранения РФ.
Постмаркетинговые испытания
Регистрация препарата не означает, что исследования его фармакологических свойств прекращены. Существует IV фаза клинических испытаний, которая получила название «постмаркетинговых исследований», т.е. IVфаза клинических исследований проводится после начала продажи препарата с целью получения более подробной информации о безопасности и эффективности препарата в различных лекарственных формах и дозах, при длительном применении у различных групп пациентов, что позволяет более полно оценить стратегию применения препарата и выявить отдаленные результаты лечения. В исследованиях принимает участие большое количество пациентов, что позволяет выявить ранее неизвестные и редко встречающиеся нежелательные эффекты. Исследования IV фазы также направлены на оценку сравнительной эффективности и безопасности препарата. Полученные данные оформляются в виде отчета, который направляется в организацию, давшую разрешение на выпуск и применение препарата.
В том случае, если после регистрации препарата проводятся клинические испытания, целью которых является изучение новых, незарегистрированных свойств, показаний, методов применения или комбинаций лекарственных веществ, то такие клинические испытания рассматриваются, как испытания нового лекарственного препарата, т.е. считаются исследованиями ранних фаз.

Известно, что в процессе создания новых лекарственных средств, как правило, имеет место наличие двух основных определяющих факторов - объективного и субъективного. Каждый из этих факторов по-своему важен, но только при наличии однонаправленности их силовых векторов можно достичь конечной цели любого фармацевтического изыскания - получения нового лекарственного средства.

Субъективный фактор определяется прежде всего желанием исследователя заниматься научной проблемой, его эрудицией, квалификацией и научным опытом. Объективная же сторона процесса связана с выделением приоритетных и перспективных научно-исследовательских направлений, способных повлиять на уровень качества жизни (т.е. на QoL-индекс), а также с коммерческой привлекательностью.

Детальное рассмотрение субъективного фактора в конечном итоге сводится к поиску ответа на один из наиболее интригующих философских вопросов: какое место было отведено Его Величеству Случаю в том, что именно этот исследователь (или группа исследователей) оказался в нужное время и в нужном месте, чтобы иметь отношение к разработке того или иного конкретного препарата? Одним из ярких исторических примеров значимости этого фактора является история открытия А. Флемингом антибиотиков и лизоцима. В связи с этим заведующий лабораторией, в которой работал Флеминг, писал: «Несмотря на все мое уважение к отцу английских антибиотиков, должен заметить, что ни один уважающий себя лаборант, а тем более ученый-бактериолог, никогда не позволил бы себе иметь для проведения экспериментов чашку Петри такой чистоты, в которой бы могла завестись плесень». И если учесть тот факт, что создание пенициллина пришлось на 1942 год, т.е. на самый разгар Второй мировой войны и, следовательно, на пик инфекционных осложнений от огнестрельных ранений в госпиталях, когда человечество как никогда нуждалось в появлении высокоэффективного антибактериального препарата, невольно приходит мысль о провидении.

Что же касается объективного фактора, то его понимание в большей степени поддается логическому причинно-следственному анализу. А это значит, что на этапе разработки нового препарата на первый план выступают критерии, определяющие направления научных изысканий. Первостепенным фактором в этом процессе является острая медицинская необходимость или возможность разработать новое либо улучшить старое лечение, что в конечном итоге сможет повлиять на качество жизни. Наглядный пример — разработка новых эффективных противоопухолевых, сердечно-сосудистых, гормональных препаратов, средств борьбы с ВИЧ-инфекцией. Своевременно будет напомнить, что показателем уровня качества жизни являются физическое и эмоциональное состояние человека, интеллектуальная деятельность, чувство благополучия и удовлетворенности жизнью, социальная активность и степень ее удовлетворения. Следует отметить, что QoL-индекс напрямую связан с тяжестью заболевания, которая и определяет финансовые затраты общества на госпитализацию, уход за больными, стоимость курса терапии, лечение хронической патологии.

Коммерческая привлекательность препарата обусловлена уровнем заболеваемости конкретной патологией, степенью ее тяжести, величиной расходов на лечение, величиной выборки пациентов, страдающих данным заболеванием, длительностью курса терапии, возрастом больных и т.д. Кроме того, существует ряд нюансов, связанных с материально-техническими и финансовыми возможностями разработчика и будущего производителя. Это определяется тем, что, во-первых, большую часть средств, выделенных на научные исследования, разработчик тратит на поддержание завоеванных и наиболее сильных позиций на рынке (где он уже, как правило, является лидером); во-вторых, во главу угла разработки нового препарата ставится соотношение между предполагаемыми затратами и реальными цифрами прибыли, которую разработчик рассчитывает получить от продажи препарата, а также временным соотношением этих двух параметров. Так, если в 1976 г. фармацевтические компании тратили на исследования и выпуск нового препарата в среднем около 54 млн $, то уже в 1998 г. — почти 597 млн $.

Процесс разработки и продвижения на рынок нового препарата составляет в среднем 12-15 лет. Рост затрат на разработку новых лекарственных средств связан с ужесточением требований общества к качеству и безопасности фармацевтических средств. Кроме того, если сравнивать расходы на исследования и разработки в фармацевтической промышленности с другими видами прибыльного бизнеса, в частности с радиоэлектроникой, то оказывается, что они больше в 2 раза, а в сравнении другими отраслями промышленности — в 6 раз.

Методология изыскания новых лекарственных средств

В недалеком прошлом основным методом изыскания новых лекарственных средств был элементарный эмпирический скрининг уже имеющихся или вновь синтезированных химических соединений. Естественно, «чистого» эмпирического скрининга в природе быть не может, так как любое исследование в конечном итоге базируется на ранее накопленном фактическом, экспериментальном и клиническом материале. Ярким историческим примером такого скрининга является поиск противосифилитических средств, проведенный П. Эрлихом среди 10 тысяч соединений мышьяка и закончившийся созданием препарата сальварсан.

Современные высокотехнологические подходы подразумевают использование НTS-метода (High Through-put Screening), т.е. метода эмпирического конструирования нового высокоэффективного лекарственного соединения. На первом этапе с помощью высокоскоростной компьютерной технологии сотни тысяч веществ проверяются на активность относительно исследуемой молекулы (чаще всего под этим подразумевается молекулярная структура рецептора). На втором этапе происходит непосредственное моделирование структурной активности с помощью специальных программ типа QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Конечный итог этого процесса — создание вещества, обладающего высочайшим уровнем активности при минимальных побочных эффектах и материальных затратах. Моделирование может протекать по двум направлениям. Первое - конструирование идеального «ключа» (т.е. медиатора), подходящего под естественный природный «замок» (т.е. рецептор). Второе - конструирование «замка» под имеющийся естественный «ключ». Научные подходы, применяющиеся для этих целей, базируются на разнообразных технологиях, начиная с методов молекулярной генетики и ЯМР и заканчивая непосредственным компьютерным моделированием активной молекулы в трехмерном пространстве с помощью программ типа CAD (Computer Assisted Design). Однако в конечном итоге процесс конструирования и синтеза потенциальных биологически активных веществ основывается все-таки на интуиции и опыте исследователя.

Как только перспективное химическое соединение синтезировано, а его структура и свойства установлены, приступают к доклиническому этапу испытаний на животных. Он включает описание процесса химического синтеза (приводятся данные о структуре и чистоте препарата), экспериментальную фармакологию (т.е. фармакодинамику), изучение фармакокинетики, метаболизма и токсичности.

Выделим основные приоритеты доклинического этапа. Для фармакодинамики — это исследование специфической фармакологической активности препарата и его метаболитов (включая определение скорости, продолжительности, обратимости и дозозависимости эффектов на модельных опытах in vivo , лиганд-рецепторные взаимодействия, влияние на основные физиологические системы: нервную, костно-мышечную, мочеполовую и сердечно-сосудистую); для фармакокинетики и метаболизма — это изучение всасывания, распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения (включая расчеты констант скорости элиминации (Kel), абсорбции (Ka), экскреции (Kex), клиренса препарата, площади под кривой концентрация-время и т.д.); для токсикологии — это определение острой и хронической токсичности (не менее чем на двух видах экспериментальных животных), канцерогенности, мутагенности, тератогенности.

Опыт показывает, что во время тестирования примерно половина веществ-кандидатов отбраковывается именно вследствие низкой стабильности, высокой мутагенности, тератогенности и т.д. Доклинические исследования, так же как и клинические, условно можно разделить на четыре фазы (этапа):

Доклинические исследования (I этап) (Отбор перспективных субстанций)

1. Оценка патентных возможностей и подача заявления на получение патента.

2. Основной фармакологический и биохимический скрининг.

3. Аналитическое изучение активной субстанции.

4. Токсикологические исследования с целью определения максимально переносимых доз.

Доклинические исследования (II этап) (Фармакодинамика/кинетика у животных)

1. Детальные фармакологические исследования (основное действие, нежелательные реакции, длительность действия).

2. Фармакокинетика (всасывание, распределение, метаболизм, выведение).

Доклинические исследования (III этап) (Оценка безопасности)

1. Острая токсичность (однократное введение двум видам животных).

2. Хроническая токсичность (многократное введение двум видам животных).

3. Исследование токсичности по действию на репродуктивную систему (фертильность, тератогенность, пери- и постнатальная токсичность).

4. Исследование мутагенности.

5. Воздействие на иммунную систему.

6. Кожно-аллергические реакции.

Доклинические исследования (IV этап) (Ранняя техническая разработка)

1. Синтез в условиях производства.

2. Разработка аналитических методов для определения препарата, продуктов распада и возможного загрязнения.

3. Синтез препарата, меченного радиоактивными изотопами для фармакокинетического анализа.

4. Исследование стабильности.

5. Производство лекарственных форм для клинических исследований.

После того, как на основании необходимых доклинических исследований получены доказательства безопасности и терапевтической эффективности препарата, а также возможности проведения контроля качества, разработчики оформляют и направляют заявку в разрешающие и регулирующие инстанции на право выполнения клинических испытаний. В любом случае, прежде чем разработчик получит разрешение на проведение клинических испытаний, он должен представить в разрешительные органы заявку, содержащую следующую информацию: 1) данные о химическом составе лекарственного препарата; 2) отчет о результатах доклинических исследований; 3) процедуры получения вещества и контроль качества на производстве; 4) любую другую имеющуюся информацию (в том числе клинические данные из других стран, если таковые имеются); 5) описание программы (протокола) предлагаемых клинических исследований.

Таким образом, испытания среди людей можно начинать только в том случае, если соблюдены следующие основные требования: информация о доклинических испытаниях убедительно показывает, что препарат может быть использован при лечении данной конкретной патологии; план клинических испытаний разработан адекватно и, следовательно, клинические испытания могут обеспечить надежную информацию об эффективности и безопасности препарата; препарат достаточно безопасен для испытания на людях и испытуемые не будут подвергнуты неоправданному риску.

Схематично переходный этап от доклинических исследований к клиническим можно представить следующим образом:

Программа клинических испытаний нового лекарственного средства на человеке состоит из четырех фаз. Первые три проводятся до регистрации препарата, а четвертая, которая называется пострегистрационной, или постмаркетинговой, проводится после того, как препарат зарегистрирован и разрешен к применению.

1-я фаза клинических испытаний. Часто эта фаза называется также медико-биологической, или клинико-фармакологической, что более адекватно отражает ее цели и задачи: установить переносимость и фармакокинетические характеристики препарата на человеке. Как правило, в 1-й фазе клинических испытаний (КИ) принимают участие здоровые добровольцы в количестве от 80 до 100 человек (в наших условиях обычно 10-15 молодых здоровых мужчин). Исключение составляют испытания противоопухолевых препаратов и средств борьбы со СПИДом из-за их высокой токсичности (в данных случаях испытания сразу же проводятся на больных этими заболеваниями). Следует отметить, что на 1-й фазе КИ отсеивается в среднем около 1/3 веществ-кандидатов. Фактически 1-я фаза КИ должна ответить на главный вопрос: стоит ли продолжать работу над новым препаратом, и если да, то каковы будут предпочтительные терапевтические дозы и способы введения?

2-я фаза клинических испытаний — первый опыт применения нового препарата для лечения конкретной патологии. Часто эту фазу называют пилотными, или пристрелочными, исследованиями, так как полученные в ходе этих испытаний результаты позволяют обеспечить планирование более дорогих и обширных исследований. Во 2-ю фазу включаются как мужчины, так и женщины в количестве от 200 до 600 человек (в том числе женщины детородного возраста, если они предохраняются от беременности и проведены контрольные тесты на беременность). Условно эту фазу подразделяют на 2а и 2б. На первом этапе фазы решается задача определения уровня безопасности препарата на отобранных группах пациентов с конкретным заболеванием или синдромом, который необходимо лечить, тогда как на втором этапе выбирается оптимальный уровень дозы препарата для последующей, 3-й фазы. Естественно, что испытания 2-й фазы являются контролируемыми и подразумевают наличие контрольной группы, которая не должна существенно отличаться от опытной (основной) ни по полу, ни по возрасту, ни по исходному фоновому лечению. Следует подчеркнуть, что фоновое лечение (если это возможно) должно быть прекращено за 2-4 недели до начала испытания. Кроме того, группы должны формироваться с использованием рандомизации, т.е. способом случайного распределения с применением таблиц случайных чисел.

3-я фаза клинических испытаний - это клинические исследования безопасности и эффективности препарата в условиях, приближенных к тем, в которых он будет использоваться в случае его разрешения к медицинскому применению. То есть в ходе 3-й фазы изучают значимые взаимодействия между исследуемым препаратом и другими лекарственными средствами, а также влияние возраста, пола, сопутствующих заболеваний и т.д. Как правило, это слепые плацебо-контролируемые исследования, в процессе которых проводят сравнение курсов лечения со стандартными препаратами. Естественно, в данной фазе КИ принимает участие большое количество пациентов (до 10 тыс. чел.), что позволяет уточнить особенности действия препарата и определить относительно редко встречающиеся побочные реакции при длительном его применении. При проведении 3-й фазы КИ анализируются также фармакоэкономические показатели, использующиеся в дальнейшем для оценки уровня качества жизни пациентов и их обеспеченности медицинской помощью. Информация, полученная в результате исследований 3-й фазы, является основополагающей для принятия решения о регистрации лекарства и возможности его медицинского применения.

Таким образом, рекомендация препарата к клиническому использованию считается обоснованной, если он более эффективен; обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты; более выгоден экономически; имеет более простую и удобную методику лечения; повышает эффективность уже существующих лекарственных средств при комбинированном лечении. Тем не менее, опыт разработки лекарственных средств показывает, что только около 8 % препаратов, получивших разрешение на разработку, допускаются к медицинскому применению.

4-я фаза клинических испытаний - это так называемые постмаркетинговые, или пострегистрационные, исследования, проводимые после получения разрешения регуляторных органов на медицинское применение препарата. Как правило, КИ идут по двум основным направлениям. Первое — усовершенствование схем дозирования, сроков лечения, изучение взаимодействия с пищей и другими лекарствами, оценка эффективности в различных возрастных группах, сбор дополнительных данных, касающихся экономических показателей, изучение отдаленных эффектов (в первую очередь влияющих на снижение или повышение уровня смертности пациентов, получающих данный препарат). Второе — изучение новых (не зарегистрированных) показаний для назначения препарата, методов его применения и клинических эффектов при комбинации с другими лекарственными средствами. Следует заметить, что второе направление 4-й фазы рассматривается как испытание нового препарата на ранних фазах изучения.

Схематично все вышесказанное представлено на рисунке.

Виды и типы клинических испытаний: план, дизайн и структура

Основным критерием в определении вида клинических испытаний является наличие или отсутствие контроля. В связи с этим все КИ можно разделить на неконтролируемые (несравнительные) и контролируемые (с наличием сравнительного контроля). В то же время судить о причинно-следственной связи между каким-либо воздействием на организм и ответной реакцией можно только на основании сравнения с результатами, полученными в контрольной группе.

Естественно, результаты неконтролируемых и контролируемых исследований качественно отличаются. Однако это не означает, что неконтролируемые исследования вообще не нужны. Как правило, они предназначены для выявления связей и закономерностей, которые затем доказываются контролируемыми исследованиями. В свою очередь, неконтролируемые исследования оправданы на 1-й и 2-й фазах испытаний, когда изучается токсичность у человека, определяются безопасные дозы, проводятся «пилотные» исследования, чисто фармакокинетические, а также длительные постмаркетинговые испытания, направленные на выявление редких побочных эффектов.

В то же время испытания 2-й и 3-й фаз, направленные на доказательство определенного клинического эффекта и анализ сравнительной эффективности различных методов лечения, по определению должны быть сравнительными (т.е. имеющими контрольные группы). Таким образом, наличие контрольной группы является основополагающим моментом для сравнительного (контролируемого) исследования. В свою очередь, контрольные группы классифицируются по типу назначения лечения и по способу отбора. По типу назначения лечения группы подразделяют на подгруппы, получающие плацебо, не получающие лечение, получающие различные дозы препарата или различные режимы лечения и получающие иной активный препарат. По способу отбора больных в контрольную группу различают отбор с рандомизацией из той же популяции и «внешний» («исторический»), когда популяция отличается от популяции данного испытания. Для сведения к минимуму погрешности при формирования групп используют также метод слепого исследования и рандомизацию со стратификацией.

Рандомизацией называется способ назначения испытуемых в группы методом случайной выборки (желательно с использованием компьютерных кодов на основании последовательности случайных чисел), тогда как стратификация - это процесс, который гарантирует равномерное распределение испытуемых по группам с учетом факторов, существенно влияющих на исход заболевания (возраст, избыточный вес, анамнез и т.д.).

Слепое исследование предполагает, что испытуемый не знает о методе лечения. При двойном слепом методе о проводимом лечении не знает и исследователь, но знает монитор. Существует и так называемый метод «тройного ослепления», когда о методе лечения не знает и монитор, но знает только спонсор. Немалое влияние на качество проведения исследования оказывает комплаентность , т.е. строгость следования режиму испытания со стороны испытуемых.

Так или иначе, для качественного проведения клинических исследований необходимо наличие грамотно составленного плана и дизайна испытания с четким определением критериев включения/исключения в исследование и клинической релевантности (значимости).

Элементы дизайна стандартного клинического исследования представлены следующим образом: наличие медицинского вмешательства; наличие группы сравнения; рандомизация; стратификация; использование маскировки. Однако, несмотря на наличие в дизайне целого ряда общих моментов, его структура будет различаться в зависимости от целей и фазы клинического испытания. Ниже представлена структура наиболее часто применяемых в клинических испытаниях типовых моделей исследования.

1) Схема модели исследования в одной группе: все исследуемые получают одно и то же лечение, однако его результаты сравниваются не с результатами контрольной группы, а с результатами исходного состояния для каждого пациента или с результатами контроля по архивной статистике, т.е. испытуемых не рандомизируют. Следовательно, данная модель может использоваться на 1-й фазе исследований или служить дополнением к другому типу исследований (в частности, для оценки антибиотикотерапии). Таким образом, основным недостатком модели является отсутствие группы контроля.

2) Схема модели исследования в параллельных группах: испытуемые двух или более групп получают различные курсы лечения или различные дозы лекарственных средств. Естественно, в этом случае проводится рандомизация (чаще со стратификацией). Данный вид модели считается наиболее оптимальным для определения эффективности схем лечения. Следует отметить, что большинство клинических испытаний проводится в параллельных группах. Более того, регулирующие органы отдают предпочтение именно этому типу КИ, поэтому основные исследования 3-й фазы тоже проводят в параллельных группах. Недостатком данного вида испытаний является то, что они требуют большего количества пациентов и, следовательно, больших затрат; длительность проведения исследований по этой схеме значительно увеличивается.

3) Схема перекрестной модели: испытуемых рандомизируют в группы, в которых проводят одинаковое курсовое лечение, но с различной последовательностью. Как правило, между курсами требуется ликвидационный (отмывочный, washout) период, равный пяти периодам полувыведения, для того чтобы пациенты смогли вернуться к исходным показателям. Обычно «перекрестные модели» используются при изучении фармакокинетики и фармакодинамики, поскольку они более выгодны экономически (требуют меньшего числа пациентов), а также в случаях, когда клинические условия относительно постоянны в течение периода исследования.

Таким образом, на протяжении всего этапа клинических испытаний, начиная с момента планирования и заканчивая интерпретацией полученных данных, одно из стратегических мест занимает статистический анализ. Учитывая многообразие нюансов и специфику проведения КИ, трудно обойтись без специалиста по специфическому биологическому статистическому анализу.

Биоэквивалентные клинические исследования

Врачам-клиницистам хорошо известно, что препараты, имеющие одни и те же активные вещества, но выпускаемые различными фирмами-производителями (так называемые препараты-генерики), существенно отличаются по своему терапевтическому эффекту, а также по частоте и выраженности побочных явлений. В качестве примера можно привести ситуацию с диазепамом для парентерального введения. Так, неврологи и реаниматологи, работавшие в 70—90-х годах, знают, что для того, чтобы купировать судороги или провести вводный наркоз, пациенту достаточно было ввести в/в 2-4 мл седуксена (т.е. 10—20 мг диазепама), выпускаемого фирмой «Гедеон Рихтер» (Венгрия), тогда как для достижения того же клинического эффекта порой недостаточно было и 6-8 мл реланиума (т.е. 30—40 мг диазепама), выпускаемого фирмой «Польфа» (Польша). Для купирования абстинентного синдрома из всех «диазепамов» для парентерального введения наиболее пригодным являлся апаурин производства фирмы KRKA (Словения). Такого рода феномен, а также значительные экономические выгоды, связанные с производством препаратов-генериков, легли в основу разработки и стандартизации биоэкивалентных исследований и связанных с ними биологических и фармакокинетических понятий.

Следует дать определение ряду терминов. Биоэквивалентность - это сравнительная оценка эффективности и безопасности двух препаратов при одинаковых условиях введения и в одинаковых дозах. Один их этих препаратов является эталоном, или препаратом сравнения (как правило, это широко известное оригинальное лекарственное средство или препарат-генерик), а другой — исследуемый препарат. Основным параметром, который изучают в биоэквивалентных клинических исследованиях, является биологическая доступность (биодоступность) . Чтобы понять значимость этого феномена, можно вспомнить ситуацию, достаточно часто встречающуюся при проведении антибиотикотерапии. Перед назначением антибиотиков определяют чувствительность к ним микроорганизмов in vitro . К примеру, чувствительность к цефалоспоринам in vitro может оказаться на порядок (т.е. в 10 раз) выше, нежели к обыкновенному пенициллину, тогда как при проведении терапии in vivo клинический эффект оказывается выше у того же пенициллина. Таким образом, биодоступность — это скорость и степень накопления активной субстанции в месте ее предполагаемого действия в организме человека.

Как было сказано выше, проблема биоэквивалентности лекарственных препаратов имеет большое клиническое, фармацевтическое и экономическое значение. Во-первых, одно и то же лекарственное средство выпускается различными фирмами с применением различных вспомогательных веществ, в различных количествах и по различным технологиям. Во-вторых, применение препаратов-генериков во всех странах связано с существенной разницей в стоимости между оригинальными препаратами и генерическими лекарственными средствами. Так, общая стоимость продаж генериков в Великобритании, Дании, Нидерландах на рынке рецептурных лекарственных средств составила в 2000 г. 50-75% всех продаж. Здесь же уместно будет привести определение препарата-генерика в сравнении с оригинальным лекарственным средством: генерик - это лекарственный аналог оригинального препарата (произведенный другой фирмой, не являющейся патентодержателем), срок действия патентной защиты которого уже закончился. Характерно, что генерическое лекарственное средство содержит идентичное оригинальному препарату действующее вещество (активную субстанцию), но отличается вспомогательными (неактивными) ингредиентами (наполнителями, консервантами, красителями и т.д.).

Проведен ряд конференций с целью разработки и стандартизации документов по оценке качества генерических препаратов. В итоге приняты правила по проведению исследований биоэквивалентности. В частности, для ЕС это «Государственные правила по медицинской продукции в Европейском Союзе» (последняя редакция принята в 2001 г.); для США подобные правила были приняты в последней редакции 1996 г.; для России - 10.08.04 г. вступил в силу приказ МЗ РФ «О проведении качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств»; для РБ - это Инструкция № 73-0501 от 30.05.01 г. «По регистрационным требованиям и правилам проведения эквивалентности генерических лекарственных средств».

Учитывая ряд положений из этих основополагающих документов, можно констатировать, что лекарственные препараты считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, а их биодоступность (т.е. скорость и степень абсорбции активного вещества) одинакова и после назначения они в одинаковой дозе могут обеспечить должную эффективность и безопасность.

Естественно, выполнение исследований по биоэквивалентности должно соответствовать принципам GCP. Однако проведение клинических испытаний по биоэквивалентности имеет ряд особенностей. Во-первых, исследования должны выполняться с участием здоровых, предпочтительно некурящих добровольцев обоего пола в возрасте 18-55 лет, с представлением точных критериев включения/исключения и иметь соответствующий дизайн (контролируемых, перекрестных клинических исследований с рандомизированным распределением добровольцев). Во-вторых, минимальное число испытуемых — не менее 12 человек (обычно 12-24). В-третьих, возможность участвовать в исследовании должна подтверждаться стандартными лабораторными тестами, сбором анамнеза и общеклинического обследования. Причем как до, так и в процессе испытания могут проводиться специальные медицинские обследования, зависящие от особенностей фармакологических свойств изучаемого препарата. В-четвертых, для всех испытуемых должны быть созданы соответствующие стандартные условия на период проведения исследований, в том числе стандартная диета, исключение приема других лекарственных средств, одинаковый двигательный режим и режим дня, режим физической активности, исключение алкоголя, кофеина, наркотических веществ и концентрированных соков, время пребывания в исследовательском центре и время окончания испытания. Причем необходимо исследование биодоступности как при введении однократной дозы изучаемого препарата, так и при достижении стабильного состояния (т.е. стабильной концентрации препарата в крови).

Из фармакокинетических параметров, используемых для оценки биодоступности, обычно определяют максимум концентрации лекарственного вещества (C max); время достижения максимального эффекта (T max отражает скорость всасывания и наступления терапевтического эффекта); площадь под фармакокинетической кривой (AUC - area under concentration - отражает количество вещества, поступившего в кровь после однократного введения препарата).

Естественно, методы, используемые для определения биодоступности и биоэквивалентности, должны быть точными, надежными и воспроизводимыми. По регламенту ВОЗ (1994, 1996) определено, что два препарата считаются биоэквивалентными, если они имеют схожие фармакокинетические показатели и различия между ними не превышают 20%.

Таким образом, исследование биоэквивалентности позволяет сделать обоснованное заключение о качестве, эффективности и безопасности сравниваемых препаратов на основании меньшего объема первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении других видов КИ.

При выполнении исследований по изучению эквивалентности двух препаратов в клинических условиях встречаются ситуации, когда лекарственное средство или его метаболит не могут быть определены в плазме крови или моче количественно. В этом случае оценивается фармакодинамическая эквивалентность. В то же время условия, в которых проводятся эти исследования, должны строго соответствовать требованиям GCP. Это, в свою очередь, означает, что при планировании, проведении и оценке результатов должны соблюдаться следующие требования: 1) измеряемая реакция должна представлять собой фармакологический или терапевтический эффект, подтверждающий эффективность или безопасность лекарственного средства; 2) методика должна быть валидирована с точки зрения точности, воспроизводимости, специфичности и достоверности; 3) реакция должна измеряться количественным двойным слепым методом, а результаты должны записываться с помощью соответствующего прибора с хорошим воспроизведением (если такие измерения невозможны, регистрация данных проводится по шкале визуальных аналогов, а обработка данных потребует специального непараметрического статистического анализа (к примеру, использование критерия Манна-Уитни, Уилкоксона и т.д.); 4) при высокой вероятности плацебо-эффекта рекомендуется включение в схему лечения плацебо; 5) дизайн исследования должен быть перекрестным или параллельным.

С биоэквивалентностью тесно связаны такие понятия, как фармацевтическая и терапевтическая эквивалентность.

Фармацевтическая эквивалентность подразумевает ситуацию, когда сравниваемые препараты содержат одинаковое количество одного и того же активного вещества в одной и той же лекарственной форме, соответствуют одним и тем же сопоставимым стандартам и применяются одинаковым способом. Фармацевтическая эквивалентность не обязательно предполагает терапевтическую эквивалентность, так как различия в наполнителях и в процессе производства могут обусловливать различия в эффективности препарата.

Под терапевтической эквивалентностью понимают такую ситуацию, когда препараты фармацевтически эквивалентны, а их воздействие на организм (т.е. фармакодинамические, клинические и лабораторные эффекты) одинаково.

Литература

1. Белых Л.Н. Математические методы в медицине. - М.: Мир, 1987.

2. Вальдман А.В . Экспериментальная и клиническая фармакокинетика: сб. тр. НИИ фармакологии АМН СССР. - М.: Медицина, 1988.

3. Лойд Э. Справочник по прикладной статистике. - М., 1989.

4. Мальцев В.И . Клинические испытания лекарств.— 2-е изд. - Киев: Морион, 2006.

5. Рудаков А.Г . Справочник по клиническим испытаниям / пер. с англ. - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999.

6. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика (руководство). - М.: Медицина, 1980.

7. Стефанов О.В. Доклінічні дослідження лікарських засобів (метод. рекомендации). - Киів, 2001.

8. Стьюпер Э. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. - М.: Мир, 1987.

9. Darvas F., Darvas L . // Quantitative structure-activity analysis / ed. by R.Franke et al. - 1998. - Р. 337-342.

10. Dean P.M . // Trends Pharm. Sci. - 2003. - Vol. 3. - P. 122-125.

11. Guideline for Good Clinical Trials. - ICN Harmonized Tripartite Guideline, 1998.

Медицинские новости. - 2009. - №2. - С. 23-28.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

В среднем на все исследования и разработки, необходимые для того, чтобы новый лекарственный препарат был доступен для пациентов, уходит более 12 лет и более 1 миллиарда евро.

— это рисковый бизнес. Большинство разрабатываемых соединений (около 98 %) так и не выходят на рынок. Так происходит, потому что при сравнении преимуществ и рисков (негативных побочных эффектов), обнаруживаемых в ходе разработки новых препаратов, сложно обнаружить превосходства в сравнении с уже имеющимися на рынке препаратами.

Процесс разработки нового лекарственного препарата можно представить в 10 шагах. Следующая статья описывает 1-й шаг. Предварительные исследования.

Описание процесса разработки медицинского препарата

Шаг 1: Предварительные исследования

Определение наличия «неудовлетворенной потребности». ». На этапе предварительного исследованиянаучные сотрудники в учебных заведениях (университетах) и участники отрасли (фармацевтические компании) проводят работу по изучению заболевания.

Неудовлетворенная потребность имеется тогда, когда для лечения определенного заболевания либо

• не имеется подходящих препаратов либо
• препарат имеется, но он вызывает у некоторых пациентов непереносимые , которые делают прием ими препарата невозможным.

В процессе исследований и разработки используется большое количество ресурсов и денежных средств. Бывает, что компании начинают работать над удовлетворением потребности только тогда, когда для этого есть коммерческое обоснование. Дело в том, что компаниям необходима прибыль от новых препаратов, чтобы покрыть расходы на их разработку и инвестировать средства в проекты, связанные с новыми лекарственными препаратами. Существует множество неудовлетворенных потребностей в новых препаратах, по которым в настоящее время не ведется никаких разработок. Европейскому законодательству это известно, и оно с помощью льгот и стимулов старается поощрять разработку препаратов для лечения более сложных заболеваний, например, редких и детских заболеваний.

Основные этапы разработки препаратов показаны на рисунке. Важным этапом является подача заявки на согласование препарата контрольно-надзорными органами и получение такого согласования. Его необходимо пройти до того, как препарат появляется на рынке (в продаже). Однако успешное согласование зависит не от компании-производителя.

Для каждого этапа разработки лекарственных препаратов требуется некое соглашение относительно финансовых средств (инвестиций) и людских ресурсов — это называется «инвестиционное решение». В дальнейшем необходимо изучить результаты каждого шага, прежде чем перейти к следующему. На протяжении всего процесса разработки повторяется схема «инвестиционное решение — работа — результат — инвестиционное решение» . Если результаты одного из шагов разработки оказываются неудовлетворительными, проект закрывается. В таких случаях финансовые и человеческие ресурсы используются в других проектах.

Справочная литература

1. Edwards, L., Fox, A., & Stonier, P. (Eds.). (2010). Principles and practice of pharmaceutical medicine (3rd ed.). Oxford: Wiley-Blackwell.

Приложения

• Информационный бюллетень Поиск новых препаратов
  Size: 1,247,915 bytes, Format: .docx
  Поиск новых препаратов. В этом информационном бюллетене описываются этапы поиска новых препаратов и процесс разработки, которые происходят до момента, когда вещество может испытываться на людях — от предварительного этапа (сбора информации о заболевании) до доклинических исследований на безопасность с использованием животных.

Основными задачами фармакологии является поиск и изучение механизмов действия новых ЛС для последующего их внедрения в широкую медицинскую практику. Процесс создания ЛС достаточно сложен и включает в себя несколько взаимосвязанных этапов. Необходимо подчеркнуть, что в создании и изучении лекарственных средств, помимо фармакологов, непосредственное участие принимают химики-синтетики, биохимики, биофизики, морфологи, иммунологи, генетики, токсикологи, инженеры-технологи, фармацевты, клинические фармакологи. В случае необходимости к их созданию привлекаются и другие специалисты. На первом этапе создания лекарственных средств к работе приступают химики-синтетики, которые синтезируют новые химические соединения, обладающие потенциальной биологической активностью. Обычно химики-синтетики осуществляют целенаправленный синтез соединений или модифицируют химическую структуру уже известных эндогенных (вырабатываемых в организме) биологически активных веществ или ЛС. Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание биологически активных веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Как правило, такой синтез проводят в ряду химических соединений, в котором ранее были выявлены вещества, обладающие специфической активностью. Например, известно, что алифатические производные фенотиазина (промазин, хлорпромазин и др.) относятся к группе ЛС, эффективных в лечении психозов. Синтез близких им по химической структуре алифатических производных фенотиазина позволяет предположить наличие у вновь синтезированных соединений антипсихотической активности. Таким образом, были синтезированы, а затем внедрены в широкую медицинскую практику такие антипсихотические ЛС, как алимемазин, левомепромазин и др. В ряде случаев химики-синтетики модифицируют химическую структуру уже известных лекарственных средств. Например, в 70-х гг. XX в. в России было синтезировано и внедрено в широкую медицинскую практику антиаритмическое ЛС морацизин, которое, по мнению ведущего кардиолога США Б.Лауна (B.Lown), было признано самым перспективным антиаритмическим ЛС того времени. Замена в молекуле морацизина морфолиновой группы на диэтиламин позволила создать новый, оригинальный, высокоэффективный антиаритмический препарат этацизин. Создавать новые высокоэффективные ЛС можно и путем синтеза экзогенных аналогов (полученных искусственно) эндогенных (существующих в организме) биологически активных веществ. Например, хорошо известно, что важную роль в переносе энергии в клетке играет макроэргическое соединение креатинфосфат. В настоящее время в клиническую практику внедрен синтетический аналог креатинфосфата - препарат неотон, который с успехом применяют для лечения нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда и т.д. В некоторых случаях синтезируют не полный структурный аналог эндогенного биологического вещества, а близкое к нему по структуре химическое соединение. При этом иногда молекулу синтезируемого аналога модифицируют таким образом, чтобы придать ей какие-либо новые свойства. Например, структурный аналог эндогенного биологически активного вещества норадреналина препарат фенилэфрин обладает аналогичным с ним сосудосуживающим действием, однако в отличие от норадреналина фенилэфрин в организме практически не разрушается ферментом катехол-О-метилтрансферазой, поэтому действует более длительно. Возможен и другой путь направленного синтеза ЛС - изменение их растворимости в жирах или воде, т.е. изменение липофильности или гидрофильности препаратов. Например, хорошо известная ацетилсалициловая кислота не растворима в воде. Присоединение к молекуле ацетилсалициловой кислоты лизина (препарат ацетилсалицилат лизин) делает это соединение легкорастворимым. Всасываясь в кровь, этот препарат гидролизуется до ацетилсалициловой кислоты и лизина. Можно привести много примеров направленного синтеза ЛС. Биологически активные соединения могут быть получены и из микроорганизмов, тканей растений и животных, т.е. биотехнологическим путем. Биотехнология - отрасль биологической науки, в которой для производства материалов, в том числе и ЛС, используют различные биологические процессы. Например, производство природных антибиотиков основано на способности ряда грибков и бактерий продуцировать биологически активные вещества, оказывающие бактериолитическое (вызывающее гибель бактерий) или бактериостатическое (вызывающее потерю способности бактериальных клеток к размножению) действие. Также при помощи биотехнологии возможно выращивание культуры клеток лекарственных растений, которые по биологической активности близки к натуральным растениям. Важная роль в создании новых высокоэффективных лекарственных средств принадлежит такому направлению биотехнологии, как генная инженерия. Недавние открытия в этой области, показавшие, что человеческие гены клонируются (клонирование - процесс искусственного получения клеток с заданными свойствами, например, путем переноса гена человека в бактерии, после чего они начинают продуцировать биологически активные вещества с заданными свойствами), позволили приступить к широкому промышленному производству гормонов, вакцин, интерферонов и других высокоэффективных ЛС с заранее заданными свойствами. Например, пересадка гена человека, ответственного в его организме за выработку инсулина, непатогенному микроорганизму - кишечной палочке (Е. coli ), позволило получать в промышленном масштабе человеческий инсулин. В последнее время появилось еще одно направление создания новых высокоэффективных ЛС, базирующееся на изучении особенностей их метаболизма (превращения) в организме. Например, известно, что в основе паркинсонизма лежит дефицит нейромедиатора дофамина в экстрапирамидной системе мозга. Естественно было бы для лечения паркинсонизма использовать экзогенный дофамин, который бы возместил нехватку эндогенного дофамина. Такие попытки были предприняты, однако выяснилось, что экзогенный дофамин в связи с особенностями химического строения не в состоянии проникнуть через гематоэнцефалический барьер (барьер между кровью и тканью мозга). Позже был синтезирован препарат леводопа, который в отличие от дофамина легко проникает через гематоэнцефалический барьер в ткань мозга, где метаболизируется (декарбоксилируется) и превращается в дофамин. Другим примером таких ЛС могут служить некоторые ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ) - периндоприл, рамиприл, эналаприл и др. Так, биологически неактивный эналаприл, метаболизируясь (гидролизуясь) в печени, образует биологически высокоактивный метаболит эналаприлат обладающий гипотензивным (понижающим артериальное давление) действием. Такие ЛС получили название пролекарств, или биопрекузоров (метаболических прекузоров). Возможен и другой путь создания ЛС на основе изучения их метаболизма - создание комплексов «вещество носитель - биологически активное вещество». Например, известно, что полусинтетический антибиотик из группы пенициллинов - ампициллин - плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) - не более 30 -40 % принятого количества препарата. Для повышения всасывания (биодоступности) ампициллина был синтезирован полусинтетический пенициллин III поколения - бикампициллин, не обладающий противомикробным действием, но практически полностью всасывающийся в кишечнике (90 - 99 %). Попав в кровь, бикампициллин в течение 30 - 45 мин метаболизируется (гидролизуется) до ампициллина, который и оказывает выраженное противомикробное действие. Лекарственные средства, относящиеся к биопрекузорам и веществам-носителям, получили общее название - пролекарства. Помимо изучения фармакологически активных химических соединений, полученных путем целенаправленного синтеза или модификации структуры известных ЛС, возможен поиск биологически активных веществ среди различных классов химических соединений или продуктов растительного и животного происхождения, ранее в качестве потенциальных ЛС не изучавшихся. В этом случае при помощи различных тестов среди этих соединений отбирают вещества, обладающие максимальной биологической активностью. Такой эмпирический (от греч. empeiria - опыт) подход получил название скрининга фармакологических ЛС. Скрининг (от англ. screening ) - отбор, отсев, сортировка. В том случае, когда при изучении соединений оценивают весь спектр их фармакологической активности, говорят о полномасштабном скрининге, а в случае поиска веществ с какой-либо определенной фармакологической активностью, например противосудорожной, говорят о направленном скрининге лекарственных веществ. После этого в экспериментах на животных (in vivo ) и/или опытах, проводимых вне организма, например на культуре клеток (in vitro ), переходят к систематическому изучению спектра и особенностей фармакологической активности вновь синтезированных или отобранных эмпирическим путем соединений. При этом изучение биологической активности соединений проводят как на здоровых животных, так и в модельных экспериментах. Например, изучение спектра фармакологической активности веществ, обладающих антиаритмической активностью, проводят на моделях нарушений сердечного ритма, а антигипертензивных (понижающих артериальное давление - АД) соединений - в экспериментах на спонтанно гипертензивных крысах (специально выведенной линии крыс, обладающих врожденной гипертензией - высоким давлением). После выявления у изучаемых соединений высокой специфической активности, не уступающей, как минимум, активности уже известных (эталонных) ЛС, переходят к изучению особенностей их механизма действия, т. е. изучению особенностей влияния этих соединений на те или иные биологические процессы в организме, посредством которых реализуется их специфический фармакологический эффект. Например, в основе местноанестезирующего (обезболивающего) действия местных анестетиков лежит их способность понижать проницаемость мембран нервных волокон для ионов Na + и тем самым блокировать проведение по ним эфферентных импульсов, или влияние b-адреноблокаторов на сердечную мышцу обусловлено их способностью блокировать b 1 -адренорецепторы, расположенные на клеточной мембране клеток миокарда. В этих исследованиях, помимо собственно фармакологов, принимают участие биохимики, морфологи, электрофизиологи и т.д. По завершении фармакологических исследований и после определения механизмов действия изучаемых соединений начинается новый этап - оценка токсичности потенциальных ЛС. Токсичность (от греч. toxikon - яд) - действие ЛС, наносящее вред организму, которое может выражаться в расстройстве физиологических функций и/или нарушении морфологии органов и тканей вплоть до их гибели. Токсичность вновь синтезированных соединений изучают в специальных токсикологических лабораториях, где, помимо собственно токсичности, определяют мутагенность, тератогенность и онкогенность этих соединений. Мутагенность (от лат. mutatio - изменение, греч. genes - порождающий) - вид токсичности, характеризующий способность вещества вызывать изменения генетического спектра клетки, приводящие к передаче по наследству его измененных свойств. Тератогенность (от греч. teras - чудовище, урод, греч. genes - порождающий) - вид токсичности, характеризующий способность вещества оказывать повреждающее действие на плод. Онкогенность (от греч. onkoma - опухоль, греч. genes - порождающий) - вид токсичности, характеризующий способность вещества вызывать раковые заболевания. Параллельно с изучением токсичности вещества инженеры-технологи разрабатывают лекарственную форму изучаемого вещества, определяют способы хранения лекарственной формы и совместно с химиками-синтетиками разрабатывают техническую документацию для промышленного производства субстанции. Субстанция (действующее вещество, активное начало) - компонент лекарственного средства, оказывающий собственно терапевтическое, профилактическое или диагностическое действие. В лекарственную форму (придаваемое ЛС удобное для применения в клинической практике состояние, при котором достигается необходимый эффект) входят еще и вспомогательные вещества (сахар, мел, растворители, стабилизаторы и т.д.), которые самостоятельно фармакологической активностью не обладают. В тех случаях, когда после токсикологических исследований доказана безопасность изучаемого вещества для организма, результаты фармакологических и токсикологических исследований обобщают, составляют временную Фармакопейную статью и материалы подают в ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (ФГУ «НЦЭСМП») при Министерстве здравоохранения и социального развития РФ для получения разрешения на проведение I фазы клинических испытаний. Фармакопейная статья - государственный стандарт ЛС, содержащий перечень показателей и методов контроля их качества. ФГУ «НЦЭСМП» - экспертный орган Министерства здравоохранения и социального развития РФ, занимающийся рассмотрением вопросов, связанных с практическим применением отечественных и зарубежных лекарственных, профилактических, диагностических и физиотерапевтических средств, а также вспомогательных веществ. Главным вопросом, который решает ФГУ «НЦЭСМП», является подготовка рекомендаций Министерству здравоохранения и социального развития РФ на разрешение медицинского применения новых ЛС. После поступления документов в ФГУ «НЦЭСМП» все материалы доклинического изучения ЛС детально рассматривает специальный экспертный совет, в который входят ведущие специалисты страны (фармакологи, токсикологи, клинические фармакологи, клиницисты), и в случае положительной оценки представленных материалов принимают решение о проведении I фазы клинических испытаний. В случае получения разрешения ФГУ «НЦЭСМП» испытуемое ЛС передают клиническим фармакологам для проведения I фазы клинических испытаний, которые проводят на ограниченном контингенте больных. В некоторых странах I фазу клинических испытаний проводят на здоровых испытуемых - добровольцах (20 - 80 чел.). В этом случае особое внимание уделяют изучению безопасности и переносимости однократной и многократных доз испытуемого ЛС и особенностей его фармакокинетики. II фазу клинических испытаний нового ЛС проводят на пациентах (200 - 600 чел.), страдающих заболеванием, для лечения которого предполагают использовать изучаемый препарат. Главной целью II фазы клинических испытаний является доказательство клинической эффективности изучаемого ЛС. В том случае, если II фаза клинических испытаний показала эффективность препарата, переходят к III фазе исследований, которую проводят на большем числе (более 2 000) пациентов. Основной задачей III фазы клинических испытаний является определение эффективности и безопасности изучаемого ЛС в условиях, максимально приближенных к тем, в которых его будут использовать в случае получения разрешения на широкое медицинское применение препарата. В случае успешного завершения этого этапа клинических испытаний всю имеющуюся документацию обобщают, делают соответствующее заключение, и материалы передают в Министерство здравоохранения и социального развития РФ для получения окончательного разрешения на широкое клиническое использование препарата. Последний этап (IV фаза) клинических испытаний проводят уже после получения разрешения Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации на клиническое применение нового ЛС; IV фаза клинических испытаний называется постмаркетинговым исследованием (англ. - postmarketing trials ). Целью IV фазы клинических испытаний является:

• усовершенствование схем дозирования препарата;
• сравнительный анализ эффективности лечения изучаемым ЛС и эталонными препаратами, применяемыми для фармакотерапии данной патологии;
• выявление отличий изучаемого препарата от других ЛС данного класса;
• выявление особенностей взаимодействия изучаемого ЛС с пищей и/или другими лекарствами;
• выявление особенностей применения изучаемого ЛС у пациентов различных возрастных групп;
• выявление отдаленных результатов лечения и т.д.

Протокол выполнения клинических испытаний достаточно сложен. Эффективность ЛС в клинике оценивается, в том числе и в сравнении с плацебо (от лат. placebo - понравлюсь, удовлетворю) - лекарственной формой, содержащей фармакологически индифферентное (неактивное) вещество, по внешнему виду и вкусу имитирующей то или иное ЛС, например таблетку, содержащую смесь сахара и мела. В клинической фармакологии плацебо используют при клинических испытаниях нового ЛС: одной группе пациентов назначают исследуемый препарат, а другой - плацебо и сравнивают эффекты от лечения. При этом все пациенты уверены в том, что они получают новое эффективное ЛС, т.е. плацебо используют для того, чтобы выявить истинную фармакологическую активность препарата, а не психотерапевтический эффект от его назначения. При проведении клинических испытаний используют слепой и двойной слепой методы определения активности ЛС. В первом случае только лечащий врач знает, какому из пациентов назначают испытуемое ЛС, какому - плацебо. При двойном слепом методе ни лечащий врач, ни тем более больной не знают, что он получил: истинное ЛС или плацебо. При двойном слепом методе эффективность препарата оценивают, как правило, клинические фармакологи, проводящие исследование препарата. Значение клинических испытаний новых ЛС крайне важно: только в условиях клиники возможно выявление особенностей влияния ЛС на организм человека, в том числе особенности всасывания, распределения, связывания с белками плазмы крови, метаболизма и выведения. Кроме того, только в условиях клиники возможно выявление ряда побочных эффектов, например, влияние ЛС на психическую сферу, интеллектуальную деятельность и т.д. Процесс создания и изучения новых ЛС достаточно долог. В среднем от момента синтеза до получения разрешения на широкое клиническое использование препарата проходит 8-15 лет, а материальные затраты составляют 500 - 800 млн. долл. США. При этом только затраты труда составляют 140 - 200 человеко-лет. Фактически эти затраты гораздо больше, так как даже по самым оптимистическим подсчетам лишь 5 - 7 % вновь синтезированных соединений благополучно проходят все этапы экспериментального и клинического изучения и получают разрешение на широкое клиническое применение. Однако даже после передачи препарата в клиническую практику интерес фармакологов и фармацевтов к нему не ослабевает, поскольку создаются новые, более удобные для применения лекарственные формы, уточняются и оптимизируются, а в некоторых случаях и пересматриваются показания к его применению, разрабатываются новые схемы лечения, определяются особенности его взаимодействия с другими ЛС, создаются комбинированные ЛС и т.д. Например, ацетилсалициловая кислота была внедрена в клиническую практику в 1899 г. как противовоспалительное, жаропонижающее и ненаркотическое обезболивающее средство. По этим показаниям ее использовали более 60 лет. Однако в 1970-е гг. была выявлена способность ацетилсалициловой кислоты подавлять синтез тромбоксана и тем самым понижать агрегационную способность тромбоцитов, т.е. у препарата было выявлено мощное антиагрегационное действие (способность ЛС препятствовать склеиванию, слипанию тромбоцитов в просвете сосудов; отсюда - название этой группы ЛС - «антиагреганты»). В настоящее время ацетилсалициловую кислоту широко применяют в клинической практике для профилактики тромбообразования при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Более того, согласно данным некоторых ученых систематический прием ацетилсалициловой кислоты более чем на 50 % понижает риск развития повторного инфаркта миокарда и/или инсульта. Постепенно совершенствовались и лекарственные формы ацетилсалициловой кислоты. В настоящее время создано большое количество водорастворимых лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты - ацилпирин растворимый, упсарин, аспирин УПСА и др. Известно, что основным побочным действием ацетилсалициловой кислоты, особенно при длительном применении, является повреждение слизистой оболочки желудка и кишечника, в результате чего развиваются эрозии, изъязвления слизистой оболочки и резко возрастает риск развития желудочно-кишечных кровотечений, а у пациентов, страдающих язвенной болезнью желудка, возможно прободение язвы. Для профилактики этих осложнений разработаны и внедрены в широкую клиническую практику специальные лекарственные формы ацетилсалициловой кислоты, покрытые кишечнорастворимой оболочкой (аспирин кардио, тромбо АСС и др.), использование которых в определенной мере понижает риск развития этих осложнений.