Гирке болезнь. Болезнь гирке Лечение болезни Гирке

Что такое болезнь Гирке

Болезнь Гирке - это наследственное заболевание, обусловленное дефектами ферментной системы печени, превращающей глюкозо-6-фосфат в глюкозу. В связи с этим нарушается углеводный и жировой обмен с развитием снижения глюкозы в крови (гипогликемия), с повышенным содержанием молочной и мочевой кислот.

В печени, почках накапливается избыток гликогена (запасной резервуар глюкозы), что приводит к их увеличению.

Клинические проявления заболевания существенно отличаются в зависимости от возраста ребенка, что связано с особенностями его пищевого рациона.

История изучения

Данная патология впервые была описана в 1929 году Гирке, который предположил наследственный характер данной патологии. Только в 1952 году был выявлен тип ферментного дефекта усилиями учёного Кори.

Эпидемиология

Гликогеноз первого типа встречается с частотой один случай на 200 000 новорожденных, причём и мальчики, и девочки имеют одинаковые шансы на развитие данной патологии.

Патогенез

При болезни Гирке извитые почечные канальцы и гепатоциты переполнены гликогеном, который под воздействием глюкагона и адреналина не превращается в глюкозу.

Это становится причиной развития гиперлипидемии и кетоза как при недостаточном поступлении в организм углеводов. Низкая активность фермента глюкозо-6-фосфатазы регистрируется в тканях кишечника, клетках почек и печени.

Симптомы (клиническая картина) болезни гирки

Симптомы заболевания разнообразны и зависят от возраста ребенка.

• Гипогликемия (снижение содержания глюкозы в крови) - основная клиническая проблема при данном заболевании, являющаяся одним из первых симптомов заболевания.
• Гипогликемия сопровождается судорогами, рвотой и падением кровяного давления с ухудшением кровоснабжения жизненно важных органов.
• Симптомы наблюдаются по утрам и при длительных перерывах между приемами пищи.
• Одышка.
• Температура тела 38° С без признаков инфекции, таких как головная боль, слабость, высыпания на коже.
• Увеличение живота в результате значительного увеличения печени. Край печени может достигать уровня пупка или ниже его.
• Увеличение почек. У большинства больных наблюдаются лишь незначительные изменения функций почек, например, появление следов белка в моче. Однако в тяжелых случаях изменения в почках могут приводить к хронической почечной недостаточности.
• Повторные носовые кровотечения или кровоточивость после различных хирургических вмешательств, связанная с нарушением функции тромбоцитов (кровяные пластинки, осуществляющие функцию свертывания крови).
• Ксантомы - отложение в коже жироподобных веществ (липидов) в результате нарушения липидного обмена. Чаще встречаются на локтях, коленях, ягодицах, бедрах.
• Отставание в росте, нарушение пропорции тела (например, большая голова, короткие шея и ноги), широкое полное лицо, снижение тонуса мышц.
• Задержка полового созревания
• Нервно-психическое развитие удовлетворительное.

Формы

• гликогеноз типа Ia - дефект глюкозо-6-фосфатазы;
• гликогеноз типа Ib - дефект глюкозо-6-фосфат-транслоказы.

Данные типы проявляются сходной клиникой и биохимическими нарушениями. Однако при гликогенозе Ib у больного могут возникнуть дополнительные осложнения, такие как стафилококковые инфекции и кандидоз (поражение кожи и слизистых оболочек, вызываемое дрожжеподобными грибками), поэтому этот тип считается несколько тяжелее.

Выделяют следующие варианты течения заболевания.

Острое течение - возникает чаще в 1-й год жизни ребенка.

Проявляется:

• рвотой;
• судорогами в мышцах;
• нарушением дыхания по типу одышки (нарушение частоты и глубины дыхания, сопровождающееся чувством нехватки воздуха).

Хроническое течение - прогрессирует нарушение функции почек и печени, отставание в росте, задержка полового созревания.

Причины (этиология)

Причиной болезни Гирке является мутация гена, кодирующего глюкозо-6-фосфатазу.

Гликогеноз 1 типа наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть у здоровых родителей, имеющих мутантный ген, дети могут родиться больными.

Диагностика

Сбор анамнеза и жалоб заболевания:

• судороги в мышцах на фоне снижения уровня глюкозы в крови, рвота чаще по утрам и при длительных перерывах между приемами пищи;
• одышка;
• температура тела до 37,5° С;
• увеличение живота из-за увеличенной печени;
• ксантомы - отложение в коже на локтях, коленях, ягодицах, бедрах жироподобных веществ;
• отставание в росте, диспропорция формы тела (большая голова, короткая шея и худые ноги), округлое, лунообразное лицо, снижение тонуса мышц;
• задержка полового созревания.

Лабораторные данные:

• снижение уровня глюкозы в крови;
• увеличение уровня молочной и мочевой кислоты;
• высокое содержание уровня жира в крови;
• повышение активности печеночных ферментов: АсАТ (аспартатаминотрансферазы) и АлАТ (аланинаминотрансферазы);
• провокационная проба с глюкагоном;
• специальное исследование: биопсия печени, исследование гликогена (запасной резервуар глюкозы);
• измерение активности глюкозо-6-фосфатазы;
• полимеразная цепная реакция (ПЦР) – это высокоточный метод диагностики, суть которого заключается в том, что берется малое количество материала для исследования, содержащего ДНК, а в процессе ПЦР происходит увеличение количества генетического материала, и, таким образом, его можно установить. Специальные исследования и методы молекулярной биологии доступны только специализированным лабораториям.

Дополнительные инструментальные методы:

• УЗИ брюшной полости;
• экскреторная урография почек - это рентгенологический метод исследования почек и мочевых путей с помощью внутривенного введения контрастного вещества.

Лечение болезни гирки

Лечение направлено на поддержа­ние нормальной глюкозы крови. Это достигается либо введением глюкозы через назогастральный зонд, либо приемом внутрь сырого кукурузного крахмала. В раннем детстве кормле­ние по каплям через зонд следует начинать сразу после установления диагноза. В течение ночи вво­дят либо специальные смеси, либо только глюкозу или ее полимеры. В дневные часы ребенок должен часто получать пищу с высоким содержанием угле­водов.

Из сырого кукурузного крахмала глюкоза вы­свобождается медленно, и детям до 2-летнего воз­раста его следует давать в дозе 1,6 г/кг каждые 3 ч. Когда ребенок становится старше, крахмал начинают давать по 1,75-2,5 г/кг каждые 6 ч. Ко­личество фруктозы и галактозы в рационе сводят к минимуму, поскольку они с трудом превращают­ся в глюкозу. Необходимо добавлять к диете муль­тивитамины и кальций. Диетотерапия при болезни Гирке уменьшает степень гиперурикемии и гиперлипопротеидемии, улучшает функцию почек и замедляет развитие ХПН. Однако уровень мочевой кислоты и липи­дов при болезни Гирке, особенно в зрелом возрасте, нормализуется не полностью. Дальнейшего снижения гиперури­кемии можно добиться с помощью ингибитора ксантиноксидазы аллопуринола. Для борьбы с гиперлипопротеидемией используют статины и производные фиброевой кислоты. При микроальбуминурии (раннем признаке нарушения функции почек) применяют ингибиторы АПФ, например каптоприл. Профилактике или замедлению развития нефрокальциноза и мочекаменной болезни спо­собствуют добавки цитрата.

При гликогенозе подтипа 1b вводят гранулоцитарный (Г-КСФ) и гранулоцитарно-макрофагальный (ГМ-КСФ) колониестимулирующие факторы, которые уменьшают степень нейтропении, снижа­ют количество и тяжесть бактериальных инфекций и смягчают течение хронического язвенного ко­лита.

В качестве радикальной меры при болезни Гирке ряд авторов пред­лагают ортотопическую трансплантацию печени, однако ближайшие и отдаленные осложнения этой операции делают ее возможной лишь в исключи­тельных случаях, главным образом - при злокаче­ственных опухолях печени. При крупных аденомах можно использовать чрескожные инъекции этано­ла. Перед любым хирургическим вмешательством необходимо оценить состояние свертывающей системы крови и тщательно компенсировать нарушения обмена веществ. Время кровотечения нормализуют вливанием большого количества глюкозы в течение 24-48 ч перед операцией. Снижению кровоточивости способствует введение десмопрессина. Раствор Рингера с лактатом применять нель­зя, поскольку он содержит лактат, а не глюкозу. На протяжении всей операции следует поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови, используя для этого ее 10% раствор.

Профилактика болезни гирки

Профилактические методы включают медико-генетическое консультирование и пренатальную диагностику (дородовую диагностику с целью обнаружения патологии плода на стадии внутриутробного развития).

Наличие больных в родословной является прямым показанием к медико-генетическому консультированию. Врач медицинский генетик совместно со специалистами клинической диагностики уточняет генетическую ситуацию в семье, дает заключение о риске повторного рождения больного ребенка и необходимости пренатальной диагностики.

Пренатальная диагностика проводится на 18-22 неделях беременности с помощью биопсии печени. Кроме того, проведение пренатальной диагностики возможно с ДНК плода, получаемой с помощью биопсии хориона (наружняя оболочка зародыша), но лишь в том случае, когда известно, что ребенок имеет риск развития этого заболевания.

Дополнительно

Очень редко симптомы гипогликемии появляются у детей, которые находятся на грудном вскармливании. Это связано с частыми кормлениями и поступлением в организм ребенка достаточного количества глюкозы.
Когда интервалы между кормлениями увеличиваются, начинают появляться симптомы гипогликемии, особенно выраженные по утрам. Тяжесть и длительность гипогликемии постепенно увеличиваются. Это приводит к нарушению обмена веществ.

Обычно первыми симптомами данной патологии являются изменения внешнего вида ребенка:

• увеличение размеров живота;
• появление одышки и субфебрильной температуры тела (не выше 38˚С).
• Если лечение не проводят, то изменяется внешность ребенка. Характерны:
• задержка роста и физического развития;
• своеобразное распределение подкожно-жировой клетчатки (по типу больного с синдромом Кушинга: руки и ноги остаются очень худыми, в то время как на лице и туловище скапливается огромное количество жира).

Прогноз

На фоне лечебного питания значительно улучшается общее состояние ребёнка, печень приобретает нормальные размеры.

Синонимы синдрома Гирке . S. (М.) Greveld-v. Gierke. . Гликогенная гепатонефромегалия (v. Gierke). Массивный печеночный стеатоз. Гликогенная гепатомегалия.

Определение синдрома Гирке . Классическая гепато-ренальная форма патологического отложения гликогена. Согласно современным представлениям, это заболевание, называемое также гликогенозом, разделяют на 4 типа:
Тип I: классическая гепаторенальная форма (S. v. Gierke в узком смысле этого слова).
Тип II: генерализованная, злокачественная форма (S. Ротре).
Тип III: печеночно-мышечная доброкачественная форма (так называемый пограничный декстриноз).
Тип IV: ретикулоэндотелиальная форма с циррозом печени. Заболевание относится к ферментопатиям.

Авторы . v. Gierke Edgar Otto Conrad- немецкий патолог (1877 - 1945), Карлсруэ, van Creveld S. - современный голландский педиатр, Амстердам. Заболевание впервые описал van Creveld в 1928 г., патологическую анатомию разработал v. Gierke (1929). Hanhart изучал наследственные аспекты заболевания (1946).

Симптоматология синдрома Гирке :
1. Малый рост (печеночный инфантилизм).
2. Большой живот вследствие значительного увеличения печени; селезенка не пальпируется (дифференциально-диагностический признак), асцита нет (дифференциально-диагностический признак), желтухи нет (дифференциально-диагностический признак).
3. Приступы резкого голода с гипогликемией и коллаптоидным состоянием. Уменьшение содержания сахара крови натощак до 50-40 мг% или до еще более низких цифр. Снижение переносимости глюкозы (диабетоподобная сахарная кривая после нагрузки) при нормальной толерантности фруктозы и галактозы. Кетонемия. Высокая чувствительность к инсулину, отсутствие чувствительности к адреналину. Активность диастазы крови не увеличена (дифференциально-диагностический признак).
4. Ожирение, особенно лица (иногда так называемое «лицо куклы»).
5. Повышенная склонность к инфекционным заболеваниям.
6. Остеопороз. Замедленное развитие ядер окостенения в костях.
7. Интеллектуальное развитие у большинства больных соответствует возрасту (дифференциально-диагностический признак), в редких случаях оно снижено.
8. Моча: содержание контрастного вещества, примененного для холецистографии, не увеличено (дифференциально-диагностический признак). Кетонурия.
9. Повышенное содержание гликогена в лейкоцитах.
10. Положительная проба с нагрузкой диоксиацетоном (после приема внутрь диоксиацетона в дозе 1,5 г на 1 кг веса его не обнаруживают в крови, в то время как у лиц с нормальным обменом веществ диоксиацетон появляется в крови уже через час после его приема).
11. Гиперхолестеринемия.
12. Иногда развивается эпителиальная дистрофия роговой оболочки (S. Meesmann).
13. В тех случаях, когда в клинической картине на первый план выступает увеличение сердца, принято говорить о S. Pompe.
14. Иногда отложения гликогена в почках столь значительны, что пальпаторно легко устанавливают увеличение почек (гликогенная нефромегалия). Почечные функции, однако, остаются нормальными.

Этиология и патогенез синдрома Гирке . По-видимому, рецессивно-наследственное расстройство обмена в смысле ферментопатии. В основе заболевания лежит генетически обусловленная недостаточность глюкозо-6-фосфатазы (тип I), альфа-глюкозидазы (тип II), амило-1,6-глюкозидазы (эфир Cori) (тип III), амино-1,4-трансглюкозидазы (тип IV), мышечной фосфорилазы (тип V) или печеночной фосфорилазы (тип VI).

В связи с этим становится невозможным расщепление глюкозо-6-фосфата на глюкозу и фосфат, а также полное превращение гликогена в свободную глюкозу. Таким образом, несмотря на значительные запасы гликогена, почти во всех тканях имеется хроническая недостаточность используемых углеводов.

Патологическая анатомия синдрома Гирке . Резко выраженные отложения гликогена в печеночных клетках, а также в паренхиме коры почек. Увеличенные и заполненные гликогеном клетки имеют вид «растительных клеток». Встречаются как спорадические, так и семейные случаи заболевания. Часто выявляют кровное родство родителей. У других членов семьи иногда выявляют сахарный диабет.

Дифференциальный диагноз . Цирроз печени у детей. S. Mauriac (см.). S. Debre (см.). Жировая печень. Сахарный диабет. Спонтанная гипогликемия (S. Harris, см.). S. v. Pfaundler- Hurler (см.). S. Gaucher (см.).

Дифференциация гликогенозов

Тип гликогеноза, название, синонимы	Фермент с нарушенной активностью	Структура гликогена	Основные органы, ткани и клетки, депонирующие гликоген	Некоторые биохимические показатели	Примечание
I тип. Болезнь Гирке, гепато-нефромегальный гликогеноз	Глюкозо-6-фосфатаза	Нормальная	Печень, почки, слизистая оболочка тонкой кишки	Гиперлипемия, гиперлактацидемия, кетоз, гипогликемия; отрицательная реакция (по гликемии) на адреналин, глюкагон, галактозу	Описаны сочетанные формы с блоком или недостаточностью нескольких ферментов
II тип. Болелнь Помпе, генерализованный гликогеноз, cardiomegalia glycogenica	Кислая а-1,4-глюкозидаза	Нормальная	Печень, почки, селезенка, мышцы, нервная ткань, лейкоциты	Реакции (по гликемии) на адреналин, глюкагон, галактозу нормальные	То же
III тип. Болезнь Кори, болезнь Форбса, лимитдекстрнноз, debrancher enzyme defect	Амило-1,6-глюкозидаза и (или) олиго-1,4-1,4-трансглюкозидаза	Короткие многочисленные внешние ветви (лимитдекстрин)	Печень, мышцы, лейкоциты, эритроциты	Натощак реакции на адреналин и глюкагон отрицательные, после нагрузки углеводами - слабо положительные с двумя или тремя пиками	Описаны 4 формы (А, В, C, D)
IV тип. Болезнь Андерсен, амилопектиноз, диффузный гликогеноз с циррозом печени, branching enzyme defect	aD-1,4-глюкан, 6-а-глюкозилтрансфераза	Длинные внешние и внутренние ветви с малым числом точек ветвления (амилопектин)	Печень, мышцы, лейкоциты	Умеренно выражены гиперлипемия, кетоз, гипогликемия; реакция на адреналин нормальная, на глюкагон - гипергликемическая	-
V тип. Болезнь Мак-Ардла, миофосфорилазная недостаточность	Фосфорилаза мышц	Нормальная	Мышцы	Гиполактацидемия после физ. нагрузки	Описаны сочетанные формы с бликом или недостаточностью нескольких ферментов
VI тип. Болезнь Герса, гепатофосфорилазная недостаточность	Фосфорилаза печени	Нормальная	Печень, лейкоциты	Умеренно выражены гиперлипемия кетоз; реакции на глюкагон, адреналин нормальные	-
VII тип. Болезнь Томсона, гепатофосфоглюкомутазная недостаточность	Фосфоглюкомутаза	Нормальная	Печень и (или) мышцы	При ишемической нагрузке в мышцах не происходил гликогенолиз	-
VIII тип. Болезнь Таруи, миофосфофруктокиназная недостаточность	Фосфофруктокиназа	Нормальная	Мышцы, эритроциты	Отсутствие гиперлактацидемии после физ. нагрузки	-
IX тип. Болезнь Хага	Киназа фосфорилазы b	Нормальная	Печень	-	-

Гликогенозы – это группа достаточно редких наследственных заболеваний, связанных с дефектами различных ферментов, необходимых для синтеза и распада гликогена. При этом происходит накопление нормального или «неправильного» гликогена в органах и тканях человека, что и вызывает клинические проявления заболевания. Преимущественное накопление гликогена может происходить в печени, мышцах, почках. Всего описано 12 форм гликогенозов, отличие которых состоит в характере ферментной недостаточности. Прогноз у каждого вида гликогеноза свой: некоторые имеют благоприятное течение, и больные доживают до старости, другие – заканчиваются летально еще в детском возрасте. Заболевания относят к категории неизлечимых, специфическая терапия на данный момент отсутствует. Основная роль в лечении отводится диетотерапии с высоким содержанием углеводов. В этой статье мы поговорим обо всех известных медицине разновидностях гликогенозов, их симптомах и возможностях лечения.

Что такое гликоген и для чего он нужен?

Гликоген является сложным углеводом, который синтезируется путем соединения между собой молекул глюкозы, которая поступает с пищей. Он представляет собой стратегический запас глюкозы в клетках. Хранится преимущественно в печени и мышцах с той особенностью, что гликоген из печени при своем расщеплении обеспечивает глюкозой весь организм человека, а гликоген из мышц – только лишь сами мышцы. Гликоген в печени может составлять 8% от ее веса, а в мышцах – всего 1% . Но при этом за счет того, что общая мышечная масса в организме значительно больше, чем масса печени, мышечный запас превышает печеночный. Небольшое количество гликогена содержится в почках.

Как только человек приступает к какому-то роду деятельности (физическому или умственному), ему требуется энергия, которую он черпает при расщеплении гликогена и глюкозы. Поначалу расщепляется глюкоза, содержащаяся в крови, однако когда ее запасы исчерпываются (а поступления извне нет), в расход идет гликоген. Израсходованный запас гликогена затем вновь пополняется (при поступлении пищи).

Таким образом, гликоген позволяет человеку вести активную деятельность при относительно больших перерывах в еде, а не быть «привязанным к тарелке».

Этапы превращения глюкозы в гликоген и его расщепление в обратном направлении осуществляются с помощью различных ферментов, причем в печени и мышцах они различные. Нарушения деятельности таких ферментов и приводят к развитию гликогенозов.

Гликогенозы встречаются, в среднем, с частотой 1 случай на 40-68 000 населения. Они всегда носят наследственный характер, то есть возникают тогда, когда в результате генных нарушений изменяется количество или активность одного из ферментов, необходимых для биохимических процессов создания и расщепления гликогена. Тип наследования, в основном, аутосомно-рецессивный (не связан с полом, и для его появления необходимо совпадение патологических генов, полученных от отца и от матери). Из всех 12 разновидностей гликогенозов, известных на сегодняшний день, 9 являются печеночными формами, 2 – мышечными, 1 – либо мышечной, либо генерализованной (с поражением практически всего организма). У каждой из разновидностей гликогенозов имеются свои отличительные особенности.

Виды гликогенозов

Гликогеноз 0 типа (агликогеноз)

При гликогенозе часто развиваются гипогликемические состояния, требующие введения глюкозы.

Этот вид гликогеноза возникает при дефекте фермента, задействованного в создании гликогена из глюкозы, в результате чего гликоген просто не образуется в достаточном количестве. То есть возникает дефицит гликогена, поэтому этот гликогеноз стоит под нулевым номером, как бы обособленно от остальных.

При агликогенозе как только весь сахар, имеющийся в крови, израсходуется, развивается гипогликемический синдром с утратой сознания вплоть до комы. Заболевание проявляет себя практически с первых дней жизни, особенно при отсутствии у матери достаточного количества молока при грудном вскармливании. Большие перерывы между кормлениями, ночной промежуток становятся причинами развития коматозного состояния.

Кома развивается в результате отсутствия достаточного энергетического обеспечения мозга. Весьма велика вероятность смертельного исхода в раннем детском возрасте. Если же им удается выжить, то развитие таких детей, как умственное, так и физическое значительно отличается от сверстников в худшую сторону. Введение глюкозы внутривенно выводит таких больных из коматозного состояния, однако при этом довольно долго сохраняется гипергликемия (поскольку не синтезируется гликоген).

Гликогеноз I типа (болезнь Гирке)

У таких детей может без видимой причины повышаться температура тела.

Источником этой разновидности является дефицит глюкозо-6-фосфатазы. Последствием становится избыточное аккумулирование гликогена в печени и почках. В крови наблюдается низкое содержание глюкозы (гипогликемия). Возникает своеобразный парадокс: гликогена избыток, но расщепить его нечем, поэтому возникает дефицит глюкозы. Больные требуют очень частых приемов пищи, чтобы концентрация глюкозы в крови была достаточной для обеспечения энергетических нужд.

Болезнь проявляет себя в первые годы жизни. У таких деток нет аппетита, возникают частые рвоты. Наблюдаются проблемы с дыханием из-за обменных нарушений: одышка, кашель. Гипогликемии могут приводить к развитию ком с судорогами. Часто повышается температура без инфекционных причин.

Откладывание гликогена в печени и почках приводит к увеличению этих органов с нарушением их функции. Из-за поражения печени развивается геморрагический синдром (склонность к спонтанным кровотечениям), нарушение фильтрационной функции почек приводит к накоплению мочевой кислоты. Если смертельный исход не настигает больных в раннем возрасте, то в последующем они отстают в физическом развитии, имеют непропорциональное тело (большая голова с «кукольным» выражением лица). Умственное развитие не страдает. Характерна гипотония и гипотрофия мышц. Половое созревание наступает значительно позже, чем у сверстников. У некоторых больных наблюдается снижение количества нейтрофилов в крови. Часто присоединяются вторичные бактериальные инфекции. Больных, которым удалось выжить и повзрослеть, настигают подагрическая нефропатия и аденомы печени. Поражение почек становится причиной потери белка с мочой и повышения артериального давления. Может возникать почечная недостаточность. Аденомы печени могут перерождаться в рак.

Гликогеноз II типа (болезнь Помпе)

Эта разновидность может быть представлена в виде двух форм: генерализованной (недостаток фермента наблюдается в печени, почках, мышцах) и мышечной (дефицит фермента только в мышцах).

Генерализованная форма дает о себе знать в первые полгода жизни. Связана с дефицитом α-глюкозидазы. Плохой аппетит, беспокойство, вялость, низкий мышечный тонус, задержка развития, нарушения дыхания становятся первыми симптомами. Постепенно увеличиваются в размерах сердце, печень, почки, селезенка. Со стороны дыхательной системы развиваются частые бронхиты и пневмонии. Развивается сердечная недостаточность. Поражение нервной системы проявляется параличами, нарушением глотания. Прогноз для жизни при генерализованной форме неблагоприятный.

Мышечная форма имеет более благоприятное течение. Является результатом дефицита кислой α-1,4-глюкозидазы только в мышцах. Заявляет о себе позже: приблизительно в 15-25 лет. Основным проявлением мышечной формы являются слабость и снижение тонуса мышц. Помимо мышечных проблем, возникают нарушения осанки (сколиотическая деформация грудного отдела позвоночника), явления незначительной сердечной недостаточности. Больные с этой формой заболевания доживают до старости.

Гликогеноз III типа (болезнь Кори, болезнь Форбса, лимитдекстриноз)

Это самый распространенный гликогеноз. Его причиной становится недостаточность амило-1,6-глюкозидазы, в результате чего синтезируется неправильный гликоген. Неправильный гликоген депонируется в печени, сердце и мышцах. Начальные признаки заболевания выявляются еще у младенцев. У таких детей частые рвоты, задержка в физическом развитии, «кукольное» лицо. Гипогликемии могут приводить к утрате сознания. Мышечный тонус снижается, наряду с этим наблюдается утолщение мышц, связанное с накоплением гликогена. По этой же причине утолщается сердечная мышца (гипертрофия миокарда), из-за чего нарушается сердечная проводимость и ритм сердца.

Иногда после периода полового созревания болезнь протекает менее агрессивно. При этом нарушения печени отходят на второй план, а доминирующей симптоматикой становится мышечная слабость и истончение мышц (преимущественно икроножных).

Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена, диффузный гликогеноз с циррозом печени, амилопектиноз)

Становится результатом дефицита амило-(1,4-1,6)-трансглюкозидазы. Это приводит к образованию неправильного гликогена. Эта разновидность гликогеноза может наследоваться сцепленно с полом, а не только аутосомно. С первых дней жизни начинается отложение неправильного гликогена в печени. Это быстро приводит к нарушению деятельности клеток печени, застою желчи, развитию гепатита, а затем и цирроза печени. Желтуха, повышенная кровоточивость, увеличение живота в размерах с накоплением жидкости в брюшной полости (асцит), кожный зуд, интоксикация организма, – все это следствия развившегося цирроза печени. Развиваются генерализованная мышечная гипотрофия и тяжелая кардиомиопатия. Часто присоединяются бактериальные инфекции. Смертельный исход наступает на 3-5 году жизни.

Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардла, миофосфорилазная недостаточность)

Это исключительно мышечный гликогеноз, потому что в основе лежит изъян такого фермента, как мышечная фосфорилаза. В мышечной ткани происходит отложение нерасщепленного гликогена, из-за чего мышцы уплотняются и утолщаются, однако при этом становятся очень слабыми, быстро утомляющимися. Возникают болезненные мышечные спазмы при физической нагрузке, которые могут сопровождаться повышенной потливостью и бледностью кожных покровов, тахикардией. С мочой может выделяться мышечный белок. Все эти проявления возникают до подросткового периода и постепенно нарастают. Возможно формирование контрактур крупных суставов. По сравнению с другими разновидностями гликогенозов, гликогеноз V типа является доброкачественным заболеванием.

Гликогеноз VI типа (болезнь Герса, гепатофосфорилазная недостаточность)

В основе такого гликогеноза лежат проблемы с фосфорилазой печени. В результате гликоген накапливается в печени. Уже у младенцев наблюдается увеличение размеров печени, отмечается отставание ребенка в развитии, дети слабо набирают вес. Вместе с другими обменными нарушениями в крови выявляют повышенное содержание жира. Отмечается увеличенное содержание гликогена в красных кровяных тельцах (эритроцитах).

Гликогеноз VII типа (болезнь Таруи, миофосфофруктокиназная недостаточность)

Заболевание связано с дефицитом миофосфофруктокиназы мышц, из-за чего в них возникает отложение гликогена. По своим клиническим признакам гликогеноз VII типа практически не отличается от гликогеноза V типа и также имеет относительно доброкачественное течение.

Гликогеноз VIII типа (болезнь Томсона)

При этом гликогенозе не известна точная генетическая причина, а изъян фермента обнаружен в печени и головном мозге. На первое место выходят нарушения в нервной системе. Характерным является нистагм (непроизвольные дрожательные движения глазных яблок), что называют «танцующими глазами» в данном случае, дискоординация мышечных сокращений, что проявляется неточностью движений. Постепенно развиваются нарушение мышечного тонуса, парезы, судорожные подергивания. Неврологические расстройства неуклонно прогрессируют. Печень увеличивается в размерах, нарастают проявления печеночной недостаточности. У таких больных нет перспектив дожить до среднего возраста, заболевание заканчивается смертью в детстве.

Гликогеноз IX типа (болезнь Хага)

Это разновидность гликогеноза передается с половой хромосомой. Источником является дефицит фермента в печени. Накопление гликогена приводит к печеночной недостаточности.

Гликогеноз X типа

Эта разновидность описана всего лишь единственный раз во всем мире. Тип наследования установить не удалось. Заболевание протекало с увеличением печени, сопровождалось болью и напряжением мышц при вовлечении их в работу.

Гликогеноз XI типа (болезнь Фанкони-Бикеля)

Гликогеноз с неустановленным механизмом передачи. Ферментные дефекты обнаружены в печени и почках. Этой разновидности гликогенозов свойственно увеличение размеров и уплотнение печени, отставание в росте. Отличием от других разновидностей гликогенозов является уменьшение количества фосфатов в крови и развитие в связи с этим рахита. По достижении периода полового созревания наблюдается тенденция к некоторому улучшению состояния: печень уменьшается в размерах, содержание фосфора нормализуется, дети начинают расти.

Лечение

Кукурузный крахмал обеспечивает ребенка глюкозой на несколько часов, это помогает избежать гипогликемии в ночное время.

Гликогенозы, как и практически все генетические заболевания, являются неизлечимой патологией. Все меры медицинской помощи, по существу, являются симптоматическими. Тем не менее, поскольку ряд гликогенозов имеет благоприятный прогноз для жизни при соблюдении ряда условий (в частности мышечная форма II типа, III, V, VI, VII, IX, XI тип), то лечебные мероприятия способствуют уменьшению ряда симптомов и улучшению состояния здоровья пациента.

В основу лечения при гликогенозах положена диетотерапия, позволяющая избежать гипогликемии и второстепенных нарушений метаболических процессов в организме. Суть диеты заключается в изучении гликемического профиля больного и подборе такого режима приема пищи, который позволит избежать прогрессирования биохимических нарушений (нарушений метаболизма жиров, молочной кислоты) и обеспечит достаточный уровень глюкозы в крови. Частые, в том числе ночные, кормления у маленьких детей помогают избежать гипогликемии. Обычно назначается пища, содержащая много белков и углеводов, а жиры ограничиваются. Процентное соотношение приблизительно следующее: углеводы - 70%, белки – 10%, жиры – 20%.

Для того чтобы не приходилось кормить ребенка несколько раз за ночь, может использоваться сырой кукурузный крахмал (назначается детям старше 1 года), который разводят водой в соотношении 1:2. Начинают введение с дозы 0,25 мг/кг, затем ее постепенно увеличивают настолько, чтобы введенной дозы крахмала хватало для обеспечения организма глюкозой на 6-8 часов, то есть на всю ночь. Таким образом, прием крахмала на ночь позволяет отказаться от ночных кормлений, что обеспечивает детям полноценный сон без перерывов.

В тех случаях, когда маленькие дети страдают от частых приступов гипогликемии, и повлиять на это только соблюдением диеты не удается, назначается дополнительное введение чистой глюкозы или смеси, обогащенной мальтодекстрином.

При гликогенозе I типа требуется значительно ограничить продукты, содержащие галактозу и фруктозу (молоко, большинство фруктов). При III типе гликогеноза таких ограничений нет. При VII типе нужно ограничить поступление сахарозы.

В ряде случаев (особенно при возникновении других, интеркуррентных заболеваний у таких детей) одного энтерального питания становится недостаточно, поскольку потребность организма в энергии повышается. Тогда прибегают к кормлению через назогастральный зонд и внутривенным инфузиям в условиях стационара.

Те разновидности гликогенозов, при которых дефекты ферментов локализованы только в мышцах, требуют употребления фруктозы внутрь по 50-100 г в день, комплекса витаминов, аденозинтрифосфорной кислоты.

Из медикаментозных препаратов при гликогенозе I типа используют препараты кальция, витамин Д и В 1 , аллопуринол (для предотвращения подагры и отложения уратов в почках), никотиновую кислоту (для снижения риска калькулезного холецистита и предотвращения панкреатита). Если с почками начинает выводиться белок, тогда назначают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (Лизиноприл, Эналаприл и другие).

Для гликогеноза II типа разработана специфическая ферментная терапия (заместительная). Препарат Миозим вводится по 20 мг/кг каждые две недели. Миозим представляет собой созданный с помощью генной инженерии искусственный человеческий фермент α-глюкозидазу. Естественно, эффект тем больше, чем раньше начато лечение. Но пока что препарат разрешен к применению только в некоторых странах Европы, в Японии и США. Генная инженерия продолжает разработки в этом направлении, пытаясь синтезировать и другие ферменты, необходимые для нормального синтеза и расщепления гликогена, чтобы помочь больным с остальными формами гликогенозов.

Некоторым больным помогает введение глюкокортикоидов, анаболических гормонов и глюкагона. Препараты стимулируют некоторые биохимические процессы (например, глюконеогенез, то есть процесс синтеза глюкозы из неуглеводных веществ), тем самым уменьшая проявления заболевания.

Из хирургических методов лечения при некоторых формах гликогенозов используют наложение портокавального анастомоза или трансплантацию печени. Портокавальный анастомоз накладывают больным с тяжелой формой гликогеноза I и III типов. Он позволяет уменьшить обменные нарушения, способствует регрессу размеров печени, улучшает переносимость гипогликемии. Пересадка печени от донора осуществляется при I, III, IV типах гликогенозов. При гликогенозе I типа операция проводится только при неэффективности мероприятий диетотерапии, при гликогенозе III типа – когда печень больного уже не спасти.

Таким образом, гликогенозы – это довольно обширная группа болезней обмена веществ с генетическими истоками. На сегодняшний день, медицина не располагает 100%- ми методами эффективного лечения сего недуга, перспективы в этом направлении принадлежат генной инженерии.

Гликогеноз типа 1 впервые был описан в 1929 году Гирке. Болезнь встречается в одном случае из двухсот тысяч новорожденных. Патология поражает одинаково как мальчиков, так и девочек. Далее рассмотрим, как проявляется болезнь Гирке, что это, какая терапия применяется.

Общие сведения

Несмотря на сравнительно раннее обнаружение, только в 1952 году Кори был установлен ферментный дефект. Наследование патологии аутосомно-рецессивное. Синдром Гирке - болезнь, на фоне которой клетки печени и извитых канальцев почек заполняются гликогеном. Однако эти резервы оказываются недоступными. На это указывает гипогликемия и отсутствие увеличение в крови концентрации глюкозы в ответ на глюкагон и адреналин. Синдром Гирке - болезнь, сопровождающаяся гиперлипемией и кетозом. Данные признаки являются характерными для состояния организма при дефиците углеводов. При этом в печени, кишечных тканях, почках отмечается низкая активность глюкозо-6-фосфатазы (либо она отсутствует совершенно).

Ход патологии

Как развивается синдром Гирке? Болезнь обуславливается дефектами в ферментной системе печени. Она превращает в глюкозу глюкозо-6-фосфат. При дефектах нарушается как глюконеогенез, так и гликогенолиз. Это, в свою очередь, провоцирует гипертриглицеридемии и гиперурикемии, лактацидоз. В печени происходит скопление гликогена.

Болезнь Гирке: биохимия

В ферментной системе, которая трансформирует в глюкозу глюкозо-6-фосфат, кроме него самого, присутствует еще не менее четырех субъединиц. К ним, в частности, относят регуляторный Са2(+)-связывающее белковое соединение, транслоказы (белки-переносчики). В системе содержится Т3, Т2, Т1, обеспечивающие трансформацию глюкозы, фосфата и глюкозо-6-фосфата сквозь мембрану ретикулума эндоплазмы. Существуют определенные сходства у типов, которые имеет болезнь Гирке. Клиника гликогеноза Ib и Ia аналогична, в связи с этим для подтверждения диагноза и точного установления ферментного дефекта проводится Также исследуется активность глюкозо-6-фосфатазы. Разница в клинических проявлениях между гликогенозом типа Ib и Ia состоит в том, что при первом отмечается преходящая либо постоянная нейтропения. В особо тяжелых случаях начинает развиваться агранулоцитоз. Нейтропению сопровождает дисфункция моноцитов и нейтрофилов. В связи с этим увеличивается вероятность кандидоза и стафилококковых инфекций. У отдельных пациентов появляется воспаление в кишечнике, схожее с болезнью Крона.

Признаки патологии

В первую очередь следует сказать, что у новорожденных, детей грудного и старшего возраста по-разному проявляется болезнь Гирке. Симптомы проявляются в виде гипогликемии голодания. Однако в большинстве случаев патология протекает бессимптомно. Это связано с тем, что грудные дети достаточно часто получают питание и оптимальное количество глюкозы. Болезнь Гирке (фото заболевших можно найти в медицинских справочниках) нередко диагностируется после рождения спустя несколько месяцев. У ребенка при этом выявляется гепатомегалия и увеличение живота. Субфебрильная температура и одышка без признаков инфекции также могут сопровождать болезнь Гирке. Причины последней - лактацидоз вследствие недостаточной выработки глюкозы и гипогликемия. С течением времени интервалы между кормлениями увеличиваются и появляется продолжительный ночной сон. При этом отмечаются Ее продолжительность и тяжесть начинает постепенно увеличиваться, что, в свою очередь, приводит к метаболическим расстройствам системного типа.

Последствия

При отсутствии лечения отмечаются изменения во внешности ребенка. В частности, характерными являются мышечная и скелетная гипотрофия, замедление физического развития и роста. Наблюдаются также жировые отложения под кожей. Ребенок начинает походить на больного, у которого При этом не отмечается нарушений в развитии социальных и познавательных навыков, если при повторных гипогликемических приступах не был поврежден головной мозг. Если сохраняется гипогликемия голодания и ребенок не получает необходимого объема углеводов, задержка в физическом развитии и росте становится четко выраженной. В некоторых случаях дети с гипогликенозом I типа умирают вследствие легочной гипертензии. При нарушении наблюдаются повторные носовые кровотечения или кровоточивость после проведения стоматологического или иного хирургического вмешательства.

Отмечаются расстройства при адгезии и агрегации тромбоцитов. Также нарушено высвобождение АДФ в ответ на контакт с коллагеном и адреналин. Системные метаболические нарушения провоцируют тромбоцитопатию, которая исчезает после проведения терапии. Увеличение почек выявляется при УЗИ и экскреторной урографии. У большей части пациентов не бывает выраженных почечных нарушений. При этом отмечается только увеличение Наиболее тяжелые случаи сопровождаются тубулопатией с глюкозурией, гипокалиемией, фосфатурией и аминоацидурией (по типу В некоторых случаях у подростков отмечается альбуминурия. У молодых людей наблюдается почечное поражение тяжелого течения с протеинурией, увеличением давления и снижением клиренса креатинина, что обусловлено интерстициальным фиброзом и гломерулосклерозом фокально-сегментарного характера. Все эти нарушения провоцируют терминальную почечную недостаточность. Размеры селезенки остаются в пределах нормы.

Аденомы печени

Они возникают у многих пациентов по разным причинам. Как правило, проявляются они в возрасте от 10 до 30 лет. Они могут малигнизироваться, возможны кровоизлияния в аденому. Эти образования на сцинтиграммах представлены в виде участков пониженного скопления изотопа. Для выявления аденом используется ультразвуковое исследование. В случае подозрения на злокачественное новообразование применяют более информативные МРТ и КТ. Они позволяют проследить трансформацию четкого ограниченного формирования небольшого размера в более крупное с достаточно размытыми краями. При этом рекомендовано периодическое измерение в сыворотке уровня альфа-фетопротеина (маркер рака клеток печени).

Диагностика: обязательные исследования

Пациентам измеряют уровни мочевой кислоты, лактата, глюкозы, активность печеночных ферментов натощак. У грудничков и новорожденных детей концентрация глюкозы в крови спустя 3-4-часовое голодание снижается до 2,2 ммоль/литр и более; при продолжительности больше четырех часов концентрация практически всегда меньше 1,1 ммоль/литр. Гипогликемию сопровождает значительное повышение содержания лактата и метаболический ацидоз. Сыворотка, как правило, мутная либо похожа на молоко вследствие очень высокой концентрации триглицеридов и умеренно увеличенного уровня холестерина. Наблюдаются также усиление активности АлАТ (аланинаминотрансферазы) и АсАТ (аспартаминотрансферазы), гиперурикемия.

Провокационные пробы

Для дифференциации типа I от прочих гликогенозов и точного определения ферментного дефекта у детей грудного и старшего возраста измеряется уровень метаболитов (жирных свободных кислот, глюкозы, мочевой кислоты, лактата, кетоновых тел), гормонов (СТГ (соматотропного гормона), кортизола, адреналина, глюкагона, инсулина) после глюкозы и натощак. Исследование осуществляется по определенной схеме. Ребенок получает глюкозу (1,75 г/кг) внутрь. Далее каждые 1-2 часа производится забор крови. Концентрация глюкозы быстро измеряется. Последний анализ берут не позднее шести часов после приема глюкозы или когда ее содержание уменьшилось до 2,2 ммоль/литр. Также проводится провокационная проба с глюкагоном.

Специальные исследования

В ходе них проводится биопсия печени. Также исследуется гликоген: его содержание значительно увеличено, но структура в пределах нормы. Осуществляются измерения активности глюкозо-6-фосфатазы в разрушенных и цельных микросомах печени. Их разрушают при помощи повторного замораживания и оттаивания биопата. На фоне гликогеноза типа Ia активность не определяется ни в разрушенных, ни в цельных микросомах, при типе Ib - в первых она нормальная, а во вторых существенно снижена либо отсутствует.

Болезнь Гирке: лечение

При гликогенозе типа I метаболические нарушения, связанные с недостаточной выработкой глюкозы, появляются уже после еды спустя несколько часов. При продолжительном голодании расстройства значительно усиливаются. В связи с этим лечение патологии сводится к учащению кормления ребенка. Цель терапии состоит в предупреждении падения содержания глюкозы ниже 4,2 ммоль/литр. Это пороговый уровень, при котором стимулируется секреция контрисулярных гормонов. Если ребенок получает своевременно достаточный объем глюкозы, отмечается уменьшение размеров печени. Лабораторные показатели при этом приближаются к норме, а и рост стабилизируются, исчезает кровоточивость.

Болезнь Гирке

Болезнь Гирке (БГ), (гликогеноз фон Гирке, болезнь Гирке, гликогенозная болезнь I типа ) является наиболее распространенным заболеванием. Этот обусловлено дефицитом фермента глюкозо-6-фосфатазы , в результате которого ухудшается способность печени образовывать глюкозу посредством расщепления гликогена и в процессе глюконеогенеза. Поскольку в результате действия этих двух механизмов печень обеспечивает поддержание нормального уровня глюкозы для обеспечения ею всех метаболических потребностей организма, то при недостаточности этого фермента, упомянутые процессы происходят неправильно, что приводит к гипоклигемии.

Нарушение системы расщепления гликогена имеет следствием накопления этого вещества в печени и почках, а это, соответственно, приводит к увеличению этих органов в объеме. Несмотря на увеличение, почки и печень в детстве продолжают нормально выполнять свои функции, однако в зрелом возрасте они становятся уязвимыми к различным изменениям, которые происходят в организме. Другими последствиями метаболических отклонений могут стать лактоацидоз (накопление в крови и периферических тканях молочной кислоты) и гиперлипидемия. Во избежание этих осложнений основным способом лечения является постоянное употребление высокомолекулярных углеводов, например кукурузного крахмала или других, для поддержания уровня глюкозы за счет постепенного всасывания глюкозы, которая образуется при расщеплении крахмала из пищи. Для лечения других проблем, возникающих при болезни Гирке нужны другие методы лечения.

Заболевание названо в честь немецкого врача Эдгара фон Гирке (Edgar von Gierke), который впервые его описал.

Молекулярная биология

Фермент глюкозо-6-фосфатазы расположен на внутренней мембране эндоплазматического ретикулума. Каталитическая реакция, в которой принимает участие этот фермент включает в себя кальций-связывающий белок и три транспортных белка (T1, T2, T3), которые облегчают движение к каталитическому центру глюкозо-6-фосфата (Г6Ф), глюкозы и фосфата (соответственно) во время этой реакции.

Наиболее распространенными формами БГ является тип Ia (80% случаев) и тип Ib (20% случаев) . Кроме того есть и другие формы, которые встречаются очень редко.

Тип Ia возникает в результате гена G6PC, кодирующего глюкозо-6-фосфатазу (G6P). Этот ген находится на 17q21 .

Метаболизм и патофизиология

Поддержание нормального баланса углеводов и нормального уровня глюкозы в крови.

Гликоген в печени и (в меньшей степени) в почках служит формой хранения в организме быстро доступной глюкозы, т.е. уровень ее в крови легко поддерживается запасами гликогена в организме между приемами пищи. Через некоторое время после того, как в организм попадает высокоуглеводная еда, уровень инсулина в крови существенно повышается, что приводит к снижению уровня глюкозы в крови и превращение ее (глюкозы) в глюкозо-6-фосфат (Г6Ф) и, в дальнейшем, полимеризацию с образованием цепей гликогена (именно таким образом Г6Ф принимает участие в процессе синтеза гликогена). Однако, количество гликогена, которое способен накапливать организм, ограничено, поэтому лишний Г6Ф при этом направляется на производство триглицеридов для хранения энергии в виде жира.

Когда процесс переваривания пищи заканчивается, уровень инсулина снижается, и ферментные системы в клетках печени начинают образовывать молекулы глюкозы из гликогена в виде Г6Ф. Этот процесс называется гликогенолизом. Г6Ф остается в клетках печени пока глюкозо-6-фосфатаза не отщепляет фосфат. Во время реакции дефосфорилирования образуется свободная глюкоза и фосфат-анион. Свободные молекулы глюкозы могут транспортироваться из клеток печени в кровь, для того, чтобы обеспечить глюкозой мозг и другие органы тела. Гликогенолиз может обеспечить потребности взрослого человека в глюкозе в зависимости от условий на 12-18 ч. Если же человек несколько часов не ест, то падение уровня инсулина активизирует катаболизм мышечных белков и триглицеридов из жировой ткани. Продуктами этих процессов являются аминокислоты (в основном, аланин), свободные жирные кислоты и молочная кислота. Свободные жирные кислоты и триглицериды превращаются в кетоны и ацетил-КоА. Аминокислоты и молочная кислота используются для синтеза новых молекул Г6Ф в клетках печени в процессе глюконеогенеза. Последний этап нормального глюконеогенеза, так как и гликогенолиза, заключается в дефосфорилировании Г6Ф с помощью глюкозо-6-фосфатазы с последующим образованием свободной глюкозы и фосфата.

Таким образом, глюкозо-6-фосфатаза является медиатором конечного, ключевого, шага в обоих основных процессах образования глюкозы между приемами пищи и во время голодания. Стоит так же отметить, что высокий уровень глюкозо-6-фосфата в клетках подавляет как гликогенолиз, так и глюконеогенез.

Патофизиология

Основные метаболические признаки при дефиците глюкозо-6-фосфатазы:

• гипогликемия;
• лактоацидоз;
• гипертриглицеридемия;
• гиперурикемия.

Гипогликемия , которая возникает при гликогенозе I типа, называется "голодной", или "постабсорбционной" , т.е. она начинается после завершения процесса переваривания пищи (обычно это около 4 часов после приема пищи). Эта неспособность организма поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови между приемами пищи возникает в результате нарушения процессов гликогенолиза и глюконеогенеза.

«Голодная» гипогликемия часто является наиболее серьезной проблемой, возникающей при гликогенозе типа І, ведь, как правило, именно наличие гипогликемии становится толчком к проведению детального обследования и установления правильного диагноза. При хронической гипогликемии организм человека адаптируется, и метаболические процессы изменяются в соответствии с хронически низким уровнем инсулина и высоким уровнем глюкагона и кортизола.

Лактатоацидоз возникает из-за подавления глюконеогенеза. Молочная кислота образуется в печени и мышцах окисляется с помощью НАД + до пировиноградной кислоты, а затем преобразуется при помощи глюконеогенетического метаболического пути к Г6Ф. Накопление Г6Ф тормозит превращение лактата в пируват. Уровень молочной кислоты повышается между приемами пищи, в то время, как уровень глюкозы падает. У людей с БГ, уровень молочной кислоты не снижается до нормального уровня даже при восстановлении нормального уровня глюкозы в крови.

Гипертриглицеридемия возникает в результате усиления образования триглицеридов и появления других эффектов нарушения глюконеогенеза, кроме того, этот процесс усиливается хронически низким уровнем инсулина. Между приемами пищи, происходит нарушение нормального преобразования триглицеридов на свободные жирные кислоты, кетоны, и, в конечном счете, на глюкозу. Уровень триглицеридов при гликогенозе I типа может быть увеличен в несколько раз, поэтому можно сказать, что он служит клиническим индексом качества "метаболического контроля".

Гиперурикемия возникает при сочетании усиленного образования и снижения экскреции мочевой кислоты, которая образуется, когда высокий уровень Г6Ф метаболизируется в пентозофосфатном пути. К тому же, мочевая кислота является побочным продуктом распада пуринов. Мочевая кислота «конкурирует» с молочной кислотой и другими органическими кислотами за почечную экскрецию их с мочой. При гликогенозе I типа повышается уровень Г6Ф (для пентозофосфатного пути), повышается скорость катаболизма и уменьшается экскреция с мочой из-за высокого уровня молочной кислоты, что соответственно, в несколько раз повышает уровень мочевой кислоты в организме, и в крови. И, хотя, гиперурикемия - это обычно бессимптомное заболевание, однако его действие на протяжении многих лет приводит к возникновению многих проблем почек и суставов (возникновению подагры).

Основные клинические проблемы

Основные клинические осложнения, которые влечет болезнь Гирке прямо или косвенно возникают через:

1. неспособность организма поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови между приемами пищи;
2. увеличение размеров органов, связанное с накоплением гликогена;
3. избыточное образование молочной кислоты;
4. повреждения тканей от гиперурикемии;
5. при гликогенозе Ib, возникает риск появления кровотечения и, соответственно, инфекций вследствие гематологических нарушений.

Гипогликемия

Гипогликемия является основной клинической проблемой при болезни Гирке, которая наносит самый большой вред организму и является одним из первых признаков для установления диагноза. Материнская глюкоза передается ребенку через плаценту и предотвращает возникновение гипогликемии у плода с болезнью Гирке, но печень у этого ребенка еще при рождении увеличена (из-за накопления гликогена). Неспособность организма образовывать и освобождать глюкозу довольно быстро приводит к гипогликемии, а иногда и к лактатоацидозу, именно поэтому, даже у новорожденных детей могут возникнуть дыхательные проблемы. Неврологические проявления менее тяжелые, чем в случае возникновения острой гипогликемии.

Привыкание мозга к мягкой гипогликемии, по крайней мере, частично объясняется налаживанием использования альтернативных источников энергии, в первую очередь лактата. Наиболее часто у детей с GSD І нет никаких симптомов и признаков, которые бы указывали на наличие хронической, мягкой гипогликемии или лактатоацидоза между приемами пищи. Уровень глюкозы в крови, составляет, как правило, от 25 до 50 мг / дл (1,4-2,8 моль / л). Однако этим детям необходимо для поддержания уровня глюкозы на нормальном уровне употреблять углеводные продукты каждые несколько часов.

Именно поэтому, некоторые дети, не спят ночью, даже на втором году жизни. Они могут быть бледными, холодными на ощупь и раздражительным через несколько часов после еды. Отклонения в психомоторном развитии у больных не обязательны, но они могут возникнуть, если диагноз не установить в раннем детстве и не начать соответствующее лечение.

Хотя мягкая гипогликемия, как правило, протекает относительно незаметно, однако, метаболическая адаптация, делает возникновения серьезных гипогликемических эпизодов, сопровождающихся потерей сознания или судорогами, относительно редкими. Такие ситуации, обычно имеют место, утром, перед завтраком. Также стоит отметить, что гликогенозы I типа считают потенциальной причиной возникновения кетотической гипогликемии у новорожденных.

Именно поэтому, очень важно как можно раньше установить диагноз и начать лечение с целью поддержания нормального уровня глюкозы в крови, для предупреждения гипогликемии.

Гепатомегалия и проблемы с печенью

При нарушениях, возникающих при гликогенолизе также происходит увеличение печени, через накопление гликогена. Кроме печени, гликоген накапливается в почках и тонкой кишке. Гепатомегалия, как правило, без спленомегалии, начинает развиваться еще в процессе развития плода, и первые признаки появляются в первые несколько месяцев жизни. К тому времени, когда ребенок начинает стоять и ходить, органы увеличиваются на столько, что приводят к появлению достаточно большого живота, который мешает ребенку. Край печени, часто находится на уровне или ниже уровня пупка. Другие свои функции печень, как правило, выполняет нормально, кроме того уровень печеночных ферментов и билирубина обычно нормальный.

Однако существует риск развития опухолей печени в подростковом или взрослом возрасте, поэтому врачи очень рекомендуют с детства периодически проводить УЗИ обследование печени. Однако, в некоторых случаях у лиц, больных БГ (как у детей, так и у взрослых) могут возникать другие виды заболеваний печени.

Лактатоацидоз

В результате нарушения глюконеогенеза в организме существенно повышается уровень молочной кислоты (4-10 мМ), даже если ребенок себя хорошо чувствует. Однако в случае метаболической декомпенсации, уровень молочной кислоты резко поднимается и может превышать 15 мМ, что приводит к появлению метаболического ацидоза. Мочевая кислота, кето-кислоты и свободные жирные кислоты вызывают увеличение дефицита анионов.

Проявления тяжелого метаболического ацидоза включают рвоту и гиперпноэ (дыхание с повышенной частотой и глубиной), которые могут ухудшить проявления гипогликемии за счет сокращения приемов пищи. Периодические приступы рвоты в сочетании с гипогликемией и обезвоживанием могут возникать как в раннем детстве, так и несколько позже, и часто воспринимаются как инфекционные заболевания (такие как гастроэнтерит или пневмония).

Нарушение физического развития

Если болезнь не лечить, то обычным явлением становится задержка процессов физического развития, которая возникает в связи с хронически низким уровенем инсулина, ацидозом, хронически повышенным уровнем катаболических гормонов и недостаточным уровнем питания, который, кроме того, может усилиться влиянием мальабсорбции.

Гиперлипидемия и повреждение кровеносных сосудов

Как уже было сказано, вторичным эффектом низкого уровня инсулина становится гипертриглицеридемия. Триглицериды, если их уровень находится в диапазоне 400-800 мг / дл, часто вызывают возникновение липемии и даже мягкой псевдогипонатриемии, в результате снижения водной доли в плазме крови. При этом уровень холестерина, повышен незначительно.

Гиперурикемия и повреждение суставов

Дальнейшее влияние хронического ацидоза и молочной кислоты при гликогенозе I типа приводит к возникновению гиперурикемии, при которой молочная кислота и мочевая кислота конкурируют за механизмы выхода из организма через почечные канальцы. Увеличение катаболизма пуринов лишь активизирует эти процессы. Как правило, при гликогенозе І типа уровень мочевой кислоты составляет 6-12 мг / дл. Поэтому, для предотвращения возникновения уратной нефропатии и подагры часто рекомендуется использование аллопуринола.

Влияние на почки

Обычно, почки увеличиваются на 10 - 20% от нормальных размеров в связи с накоплением в них гликогена. В детстве, как правило, это не вызывает никаких клинических проблем, лишь иногда, это вызывает появление синдрома Фанкони или других расстройств почечной канальцевой реабсорбции, включая проксимальный почечно-канальцевый ацидоз, при котором происходит потеря бикарбонатов и фосфатов. Однако длительная гиперурикемия может повлечь за собой возникновение уратной нефропатии. У взрослых с гликогенозом I типа хроническое гломерулярное заболевание, проявления которого напоминают диабетическую нефропатию, может привести к хронической почечной недостаточности.

Влияние на кишечник

Влияние на кишечную систему может проявляться в виде легкой мальабсорбции с жидкими выделениями, которые обычно не требует специального лечения.

Риск инфекции

Нейтропения, что является одним из проявлений заболевания, вызывает повышенную склонность к инфекционным заболеваниям, что требует соответствующего их лечения.

Нарушение процессов свертывания крови

Иногда, при хронической гипогликемии может возникать нарушение агрегации тромбоцитов, что может привести к возникновению серьезных кровотечений, особенно носовых.

Развитие нервной системы

Задержка развития нервной системы является потенциальным вторичным эффектом хронической или рецидивирующей гипогликемии, но, по крайней мере, теоретически, эти расстройства можно предотвратить. Ведь в нормальном состоянии мозг и мышечные клетки не содержат глюкозо-6-фосфатазы, а гликогенозы І типа не вызывают никаких других нервно-мышечных нарушений.

Симптоматика и диагностика

При БГ возникает несколько серьезных нарушений, на основе которых можно поставить точный диагноз, что, как правило, и делается до двух лет:

Судороги или другие проявления тяжелой гипогликемии, возникающие между приемами пищи;
- гепатомегалия с абдоминальным выступлением;
- гипервентиляция и очевидная дыхательная недостаточность, возникающая вследствие метаболического ацидоза;
- периодические эпизоды рвоты, вызванные метаболическим ацидозом, которые часто возникают в результате незначительных инфекций и сопровождаются гипогликемией.

Обычно подозрения относительно заболевания болезнью Гирке, возникают при наличии различных клинических и лабораторных особенностей. Если у человека гепатомегалия, гипогликемия и низкие темпы роста, сопровождаются лактатоацидозом, гиперурикемией и гипертриглицеридемией, а ультразвуковое исследование показывает что почки увеличены, то гликогеноз I типа в таком случае - это наиболее вероятный диагноз.

С писок дифференциальной диагностики содержит:

• гликогенозы III и VI типа;
• дефицит фруктозы 1,6-бифосфатазы и др. расстройства, проявления которых очень похожи на гликогеноз I типа.

Следующим шагом, как правило, является тщательный мониторинг реакций организма во время голодания (натощак). Гипогликемия часто проявляется через шесть часов после приема пищи.

Лечение

Основной целью лечения является предотвращение развития гипогликемии и вторичных метаболических расстройств. Это осуществляется с помощью частого приема пищи с высоким содержанием глюкозы или крахмала (который легко расщепляется на глюкозу). Чтобы компенсировать неспособность печени обеспечить поддержание нормального уровня глюкозы, общий уровень диетических углеводов должен быть адаптирован к обеспечению 24-часового контроля над уровнем глюкозы. То есть, питание должно содержать примерно 65-70% углеводов, 10-15% белка и 20-25% жира. По крайней мере треть углеводов должна поступать в организм в течение ночи, то есть новорожденный ребенок может без ущерба для здоровья не получать углеводы лишь 3-4 часа в сутки.

На протяжении последних 30 лет, используются 2 метода, позволяющих обеспечивать организм младенцев углеводами постоянно - это (1) ночной процесс желудочного вливания глюкозы или крахмала и (2) ночное кормление сырым кукурузным крахмалом. Элементарным средством является полимер глюкозы и / или кукурузного крахмала, которым можно постоянно в течение ночи кормить ребенка. Объем углеводов должен быть таким, чтобы образовывалось 0.5-0.6 г / кг / ч глюкозы для младенцев, или 0.3-0.4 - норма для старших детей. Для эффективности этого метода требуются назогастральный или гастростомический зонды и специальные насосы. Внезапная смерть от гипогликемии может быть вызвана неисправностью или отключением этих механизмов. И еще стоит отметить, что сегодня периодическое кормления кукурузным крахмалом все чаще заменяют на непрерывную инфузию.

Кукурузный крахмал - недорогой способ обеспечить организм глюкозой, которая постепенно усваивается. Одна столовая ложка содержит около 9 г углеводов (36 калорий). И хотя такое кормление - безопаснее, дешевле и не требует никакого оборудования, этот метод требует, чтобы родители каждые 3-4 часа контролировали прием кукурузного крахмала. Для маленького ребенка норма составляет 1,6 г / кг каждые 4 часа.

Долгосрочное лечение должно быть направлено на устранение гипогликемических симптомов и поддержание нормального роста и развития. Результатом лечения должен стать нормальный уровень глюкозы, молочной кислоты, а также уровень электролитов, возможно лишь небольшие повышения мочевой кислоты и триглицеридов.

Избежания применения других сахаров

Потребление углеводов, которые превращаются в Г6Ф и выводятся из организма (например, галактоза и фруктоза) должны быть сведены к минимуму. Хотя многие элементарные продукты питания для младенцев содержат фруктозу или галактозу в форме сахарозы или лактозы. И именно разрешение или запрет принимать данные соединения становится спорным вопросом лечения после детского возраста.

Другие лечебные мероприятия

Поскольку, при болезни Гирке уровень мочевой кислоты повышается выше 6,5 мг / дл, то для предотвращения накопления ее в почках и суставах осуществляется лечение с использованием аллопуринола. Из-за возможности нарушения функций тромбоцитов, в случае проведения любой хирургической операции должна быть осуществлена проверка коагуляционных свойств и нормировано метаболическое состояние. Процесс свертывания крови может быть отлажен, путем 1-2 дня вливания глюкозы. Во время операции, внутривенная жидкость должна содержать 10% декстрозы и не содержать лактата.

Известен случай, имевший место в 1993 году, когда пациенту с типом 1b болезни Гирке осуществили пересадку печени в медицинском центре UCSF. В результате осуществленной процедуры гипогликемия у него прекратилась, однако, пациенту нужно держаться подальше от природных источников сахара. Других подобных случаев не известно.

Лечения эпизодов острого метаболического ацидоза

Наиболее существенной проблемой, при БГ в детстве является повышенная склонность к нападениям метаболического ацидоза, которые возникают даже вследствие незначительных инфекций (заболеваний). Если приступы рвоты сохраняются дольше, чем 2-4 часа, нужно обязательно исследовать и оценить уровень обезвоживания, ацидоза и гипогликемии. Если эти симптомы действительно имеются и развиваются, то необходимо в первую очередь осуществить введение специального раствора.

При умеренном ацидозе, раствор состоит из 10% декстрозы в ½-нормальном растворе хлорида натрия с 20 мг-экв / л KCl, но если ацидоз является тяжелым, 75-100 мг-экв / л NaHCO 3 и 20 мг-экв / л ацетата K может быть заменено на NaCl и KCl.

История, прогнозы, долгосрочные осложнения

Без адекватного лечения, пациенты с БГ умирают еще новорожденными или в раннем детстве, преимущественно от гипогликемии и ацидоза. Те, лица, которые выживают, очень медленно развиваются (в физическом плане), задерживается период полового созревания через хронически низкий уровень инсулина. Умственную отсталость, которая может иногда возникать из-за тяжелых приступов гипогликемии, можно предупредить благодаря соответствующему лечению.

Как уже было сказано, у некоторых пациентов возникают серьезные повреждения печени. На втором десятке жизни может возникнуть аденома печени, которая несколько позже (с небольшой вероятностью) трансформируется в злокачественную гепато- или печеночную карциному (они обнаруживаются при скрининговом определении альфа-фетопротеина). Серьезные осложнения которые влияют на печень и общее состояние здоровья могут существенно улучшиться после трансплантации печени, однако достоверность такой информации требует дополнительного подтверждения.

Среди других осложнений, которые могут возникать у подростков и взрослых с гликогенозом I типа следует выделить: гиперурикемическую подагру, панкреатит, хроническую почечную недостаточность. Относительно осложнений от гиперлипидемии и атеросклероза, то их нет.

Для того чтобы болезнь не нанесла серьезный вред организму, необходимо осуществлять длительное лечение, которое бы облегчило и сократило количество ацидотических приступов, если взрослый человек соблюдает все исключения и ограничения, то продолжительность и качество жизни - почти не ухудшаются, хотя нехватка эффективного лечения до середины 1970-х годов ограничивает количество долгосрочных наблюдений.