Дисплазия кроветворения. Миелодиспластические синдромы

Миелодиспластический синдром (МДС) — группа разнородных онкологических (клональных) заболеваний, которая характеризуется нарушением воспроизведения одного или нескольких типов клеток крови. Воспроизводящий клетки крови костный мозг при миелодиспластическом синдроме не производит клетки крови в нужном количестве, поэтому у больных возникает анемия, кровоточивость, усталость, одышка или сердечная недостаточность, возрастает риск инфекций.

МКБ-10	D46
МКБ-9	238.7
МКБ-О	9980/0-M9989/3
DiseasesDB	8604
MedlinePlus	8604
eMedicine	med/2695 ped/1527
MeSH	D009190

Входящие в данную группу заболевания отличаются по распространенности, симптоматике, вероятности и предполагаемым срокам трансформации в лейкоз.

Общие сведения

Впервые хроническая анемия, которая сочетается с дисплазией и гиперплазией наиболее интенсивно делящейся популяции клеток костного мозга (эритроидный росток), была описана в 1907 году под названием «псевдоапластическая анемия». Более поздние публикации описывали случаи анемии в сочетании с анизоцитозом (присутствие в крови форменных элементов, которые по размерам не соответствуют норме), гиперплазией эритроидного ростка и дисплазией эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Анализируя подобные явления, W. H. Barker и С. P. Rhoads в 1938 г. применили термин «рефрактерная анемия».

В 1949 г. J. L. Hamilton-Peterson опубликовал статью, в которой описал больных, страдающих перешедшими в острый миелоидный лейкоз хроническими гематологическими заболеваниями, сочетающимися с анемией. Аналогичные наблюдения были опубликованы в 1953 г. М. Block и соавторами. Выявленные нарушения получили название «предлейкемия». Данное название до сих пор встречается в обиходе.

В 1956 г. появилось принадлежащее S. E. Bjorkman описание развития острого лейкоза у больных хронической рефрактерной анемией, в костном мозге которых присутствовали кольцевые сидеробласты.

Обзор, обобщающий накопившиеся данные по результатам наблюдений за 143 больными с предлейкемией, опубликовали в 1973 г. М. I. Saarni и J. W. Linman. Исследователи исключили из анализа синдром Дауна, иммунодефицитные состояния и случаи, при которых наблюдалось воздействие ионизирующего излучения. Обзор включал описание характерных качественных и количественных изменений крови и костного мозга наблюдаемых пациентов, признаки заболевания и причины смерти. На основании полученных данных исследователи предположили наличие у пациентов самостоятельного заболевания, которое предшествует развитию острого миелоидного лейкоза.

В 1976 г. международная группа исследователей (ФАБ-группа) выделила в отдельную группу дисмиелопоэтические синдромы, к которым отнесла рефрактерную анемию с избытком бластов и хронический миеломоноцитарный лейкоз.

Термин «миелодиспластический синдром» ФАБ-группа предложила в 1982 г. В том же году была создана классификация МДС, которая используется и сейчас (включает уточнения ВОЗ 2001 г.).

В 1992 г. миелодиспластические синдромы включили в МКБ-10 (международную классификацию болезней) как самостоятельную нозологическую единицу.

Распространенность миелодиспластических синдромов составляет в общем 3-5 случаев на 100 000 населения. В большинстве случаев (80%) больные – люди старше 60 лет. У мужчин заболевание наблюдается чаще, чем у женщин, но разница в количестве больных незначительна.

Миелодиспластический синдром у детей – редкое заболевание, составляющее 4% от всех случаев выявленных злокачественных гематологических заболеваний. Частота распространения составляет 1,8 случаев на 1000000 детей от 0 до 14 лет.

Частота миелодиспластических синдромов повышена у людей с некоторыми генетическими аномалиями (синдром Дауна, и др.).

Формы

Поскольку миелодиспластический синдром может возникать без видимых причин (спонтанно) или развиваться в результате использования химиопрепаратов и облучения, выделяют первичный и вторичный МДС.

Согласно франко-американо-британской классификации (ФАБ) выделяют:

• Рефрактерную анемию (рефрактерная — не поддающаяся лечению витаминами и препаратами железа). Аномалии при данном виде заболевания (РА) в основном затрагивают предшественников эритроцитов, а миелобласты в костном мозге составляют менее 5%.
• Рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами (незрелыми ядросодержащими клетками костного мозга, которые являются предшественниками эритроцитов). Миелобласты в костном мозге при РАКС не превышают 5%, но около 15% предшественников эритроцитов являются кольцевыми сидеробластами — аномальными клетками, которые содержат кольцеобразные «отложения» железа, препятствующие эффективному транспорту кислорода.
• Рефрактерную анемию с избытком бластов. При РАИБ количество миелобластов в костном мозге составляет от 5 до 20%.
• Рефрактерную анемию с избытком бластов, которые находятся в стадии трансформации. При РАИБ-T количество миелобластов составляет от 21 до 30%.
• Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).

РАИБ-T согласно классификации ВОЗ является острым миелоидным лейкозом, а ХММЛ — миелодиспластическим-миелопролиферативным заболеванием.

Согласно классификации ВОЗ, выделяют:

• рефрактерную анемию;
• рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами;
• рефрактерную цитопению с многоростковой дисплазией (РЦМД), при которой содержание бластов не превышает 5%, кольцевых сидеробластов меньше 15 %, но выявляется дисплазия больше чем у 10 % клеток 2 или 3 ростков;
• рефрактерную цитопению с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами, при которой кольцевых сидеробластов больше, чем 15%;
• рефрактерную анемию с избытком бластов РАИБ-I (при количестве бластов от 5 до 9%);
• рефрактерную анемию с избытком бластов РАИБ-II (при количестве бластов от 10 до 19%);
• синдром 5q-, при котором наблюдается изолированная делеция 5q31 и выявляется либо увеличение количества мегакариоцитов с гипосегментированными ядрами, либо их количество не отклоняется от нормы;
• МДС неклассифицированный, при котором отсутствуют палочки Ауэра, в мегакариоцитарном или нейтрофильном ростках выявляется унилинейная дисплазия, а бласты не превышают 5 %.

Причины развития

Точная причина возникновения миелодиспластического синдрома в настоящее время не установлена, но известны факторы, оказывающие влияние на развитие заболевания.

Миелодиспластический синдром идиопатического типа (первичная форма) развивается в 80-90 % случаев. К факторам, провоцирующим его развитие, относят:

• воздействие радиации;
• контакт с пестицидами, органическими растворителями и бензином (воздействие токсинов);
• курение;
• наличие врожденных и наследственных заболеваний (нейрофиброматоз, синдром Дауна, анемия Фанкони);
• прием лекарственных препаратов, которые подавляют иммунитет;
• пожилой возраст.

В 10-20 % случаев миелодиспластический синдром носит вторичный характер. Заболевание развивается под воздействием химиотерапии при лечении других новообразований. Препаратами, которые способны повреждать геном и вызывать последующее развитие МДС, являются:

• алкилирующие агенты (циклофосфан), которые в результате относительной избирательности в отношении опухолевых клеток проникают также в здоровые клетки различных тканей и органов, подавляя их деление;
• ингибиторы топоизомеразы, катализирующие спирализацию и деспирализацию ДНК и оказывающие противоопухолевое действие (топотекан, иринотекан и др.);
• антрациклины, которые являются противоопухолевыми антибиотиками (доксорубицин и др.);
• подофиллотоксины, которые являются противоопухолевыми препаратами растительного происхождения (этопозид).

Вторичный миелодиспластический синдром может также развиться в результате радиотерапии и контакта с токсическими веществами.

Патогенез

Основой патогенеза МДС является происходящая под воздействием повреждающих факторов мутация полипотентной стволовой клетки крови. Благодаря возникшим генетическим аномалиям и феномену гиперметилирования ДНК потомки мутировавшей клетки, обладающие биологическим преимуществом, колонизируют костный мозг путем вытеснения нормальных гемопоэтических клеток (самых ранних предшественников клеток крови).

К особенностям мутации стволовых клеток при миелодиспластическом синдроме относится частичное сохранение потомками мутировавшей клетки способности созревать до зрелых клеток крови. При этом процесс созревания недостаточно эффективен, поэтому в периферической крови количество зрелых клеток уменьшается. Наблюдается также снижение функциональной активности таких клеток.

Гиперклеточность костного мозга в сочетании с периферической цитопенией связана с ускоренным апоптозом (программируемой клеточной гибелью) аномально пролиферирующих (делящихся) клеток костного мозга.

Исследователи отмечают влияние стромального микроокружения (неоформленной соединительной ткани) на развитие патологических копий гемопоэтических клеток, но механизмы вовлечения в патологический процесс стромальной ткани пока недостаточно изучены.

Неэффективный характер процесса кроветворения (гемопоэза) выражается в изменении морфологических признаков гемопоэтических клеток и изменении их архитектоники (клетки меняют расположение внутри костномозговой полости).

Неопластические клетки, образовавшиеся в результате мутации, могут мутировать вторично. В ряде случаев вследствие вторичных мутаций в костном мозге развиваются клоны гемопоэтических клеток, в большей степени потерявшие способность к созреванию, чем при первичной мутации. При этом в костном мозге увеличивается количество бластов (незрелых клеток).

Когда количество бластов превышает 30%, миелодиспластический синдром трансформируется в острый лейкоз. В данной ситуации острый лейкоз является закономерным продолжением течения имеющегося заболевания, а не развитием нового заболевания (аналогично бластному кризу при хроническом миелолейкозе).

Таким образом в результате патологических процессов зрелые клетки крови отличаются опухолевым происхождением, их количество снижено, а функции ослаблены.

Симптомы

Миелодиспластический синдром отличается отсутствием типичной именно для данного заболевания клинической картины. Основные симптомы МДС возникают как последствие дефицита клеток крови одного или нескольких различных видов. К данным симптомам относят:

• Анемию, при которой концентрация гемоглобина в крови меньше 110 г/л, а количество эритроцитов уменьшено.
• Нейтропению, при которой снижается уровень нейтрофилов на 1 мкл крови. У больных повышается восприимчивость к инфекциям, разнообразным бактериям и грибкам в результате снижения иммунитета.
• Тромбоцитопению, для которой характерно снижение количества тромбоцитов ниже 100,000 на 1 мкл крови. Способствует развитию повышенной кровоточивости и проблемам с остановкой кровотечений.

Мужчины переносят анемию хуже, чем женщины.

Анемия у больных проявляется:

• слабостью и постоянным чувством усталости;
• бледностью;
• снижением работоспособности;
• проблемами с концентрацией внимания.

При нарастании анемии больные страдают от:

• учащенного сердцебиения;
• затруднения дыхания;
• сонливости;
• головокружения (вплоть до развития обмороков).

У пожилых пациентов может развиться одышка, стенокардия, нарушения ритма сердца.

При имеющихся поражениях сосудов нижних конечностей боли в ногах возникают даже при ходьбе на небольшие расстояния.

Снижение количества тромбоцитов сопровождается:

• появлением обширных кровоподтеков даже при незначительных ударах;
• носовыми кровотечениями;
• кровоточивостью десен;
• более обильными менструальными кровотечениями у женщин.

При низком количестве лейкоцитов в крови в результате снижения сопротивляемости организма инфекциям миелодиспластический синдром у больных часто сопровождают рецидивирующие:

• кожные инфекции;
• заболевания лор-органов;
• бронхо-легочные инфекции;
• инфекции мочевыводящих путей;
• стоматиты и др.

Диагностика

В большинстве случаев поводом для медицинского осмотра являются жалобы пациента на симптомы, которые связаны с анемией. Диагностика миелодиспластического синдрома включает:

• Изучение анамнеза. Врач должен обратить внимание на наличие семейных форм МДС и других онкологических заболеваний, уточнить длительность имеющегося заболевания и клинико-лабораторные данные начала заболевания (часто дебют заболевания сопровождается одно- или двухлинейной цитопенией, не поддающейся лечению при помощи витаминотерапии и препаратов железа).
• Физикальное обследование, позволяющее с большой долей вероятности выявить характерные для острого лейкоза и других онкологических заболеваний изменения и исключить наличие наследственных форм апластической анемии. Также по степени выраженности геморрагического и анемического синдромов и наличию симптомов интоксикации определяется тяжесть состояния больного.
• Лабораторную диагностику, в процессе которой делается общий клинический анализ крови, морфологическое исследование костного мозга, цитохимическое, цитогенетическое и молекулярногенетическое исследование.

Во время проведения клинического анализа крови:

• определяют уровень гемоглобина;
• проводят вручную подсчет лейкоцитарной формулы;
• выявляют количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, и определяют их морфологические характеристики (размер, форма);
• определяют уровень ретикулоцитов (молодых эритроцитов, которые присутствуют в небольшом количестве в периферической крови).

Чтобы исключить наиболее распространенные виды анемии, проводят биохимический анализ крови, при котором исследуют уровень:

• ЛДГ (лактатдегидрогеназы) и АСТ (аспартатаминотрансферазы), АЛТ (аланинаминотрансферазы), которые повышаются при гемолитической анемии;
• щелочной фосфатазы, повышающийся при заболеваниях костной ткани и снижающийся при анемии;
• мочевины (повышен при лейкозе и др.), креатина и глюкозы;
• витамина В12 ();
• K+, Na+, Ca+, фолиевой кислоты, эритропоэтина.

Миелодиспластический синдром диагностируется на основании пункции костного мозга, которая берется в области передних и задних остей подвздошной кости (4 точки). Из аспирата, взятого в одной точке, изготавливают по 10 мазков. По три мазка из каждой точки окрашивают азур-эозином (по Романовскому-Гимзе).

Анализ миелограммы основан на оценке:

• Клеточности костного мозга (нормоклеточность, гипоклеточность, гиперклеточность).
• Соотношения основных ростков кроветворения (гранулоцитарный, эритроидный, мегакариоцитарный). Может выявиться как нормальный уровень, так и сужение или расширение данного соотношения.
• Клеточного состава, уровня бластных клеток, их морфологической характеристики и принадлежности к определенной клеточной линии.
• Относительного процентного содержания промоноцитов и моноцитов.
• Наличия и относительного процентного содержания кольцевидных сидеробластов (клетки эритроидного ряда).
• Наличия изменения (качественного или количественного) клеточного состава клеток-предшественников (диспоэз), морфологических характеристик этого изменения и степени вовлеченности в патологический процесс ростков кроветворения.

Также в обязательном порядке проводят трепанобиопсию костного мозга, которая выполняется одновременно с пункциями костного мозга под общей анестезией (биоптат берется из верхнего гребня подвздошной кости и помещается в 4% раствор формалина).

Полученный биоптат позволяет:

• более точно определить клеточность;
• выявить ретикулиновые волокна;
• обнаружить наличие атипичного скопления миелоидных предшественников;
• установить точное соотношение ростков кроветворения;
• обнаружить бластные клетки;
• определить степень выраженности диспоэза.

Также в рамках цитогенетического исследования изучаются хромосомные аномалии клеток костного мозга. Выявленные хромосомные нарушения подтверждают наличие патологического клона и подтверждают наличие у пациента МДС.

Лечение

Лечение миелодиспластического синдрома направлено на снижение клинических проявлений заболевания, восстановление нормальных показателей периферической крови и отсрочку трансформации заболевания в острый лейкоз.

Методы лечения подбираются с учетом типа МДС, возраста пациента, наличия сопутствующей патологии и прогностических факторов. В зависимости от данных факторов могут использоваться потенциально излечивающие методы или поддерживающая терапия.

Основой лечения МДС является поддерживающая терапия, включающая:

• Применение гемопоэтических ростовых факторов, которые при воздействии на костный мозг усиливают продукцию ростков кроветворения. В последнее время распространено использование эритропоэтинов (дарбепоэтин, α и β эпоэтины), которые оказывают стимулирующее воздействие на выработку эритроцитов, гранулоцитарных и гранулоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих факторов (молграмостим, филграстим), которые стимулируют выработку гранулоцитов, и агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (элтромбопаг, ромиплостим), стимулирующих выработку тромбоцитов. Хотя лечению ростовыми факторами желательно отдавать предпочтение из-за отсутствия риска перегрузки железом, на такую терапию отвечает только 20-30% больных.
• Лечение интеркуррентных (вторичных, присоединившихся) инфекций. Применяется антибактериальная или противогрибковая терапия и др.
• Заместительную терапию компонентами крови, которая уменьшает симптомы анемии. Наиболее значима для пациентов, риск развития ОМЛ у которых незначителен. Частоту переливаний определяют по состоянию больного (от еженедельных переливаний эритроцитарной массы до одного переливания раз в год). Тромбоцитарную массу переливают редко (при наличии опасных для жизни кровотечений или крайне низком количестве тромбоцитов). В результате данной терапии у больных повышается уровень гемоглобина и качество жизни, но существует риск инфекционных осложнений, проблем с иммунной системой и переизбытка железа в организме пациента.

Поскольку накопление в организме избыточного железа может вызвать повреждение органов, необходим лабораторный контроль (ферритин сыворотки), а также применение препаратов, которые связывают и выводят железо из организма (дефероксамин и деферасирокс).

Миелодиспластический синдром у молодых пациентов с высоким риском трансформации МДС в острый лейкоз лечится при помощи интенсивной химиотерапии, позволяющей по максимуму уничтожить патологический клон клеток и добиться длительной ремиссии.

Излечить МДС полностью можно при помощи трансплантации донорских гемопоэтических стволовых клеток. Исход данного метода зависит от HLA-совместимости (совместимости донора и пациента). Существует также риск ранних и поздних осложнений. В настоящее время ведутся исследования методов трансплантации с режимами кондиционирования пониженной интенсивности.

Пациентам, не достигшим 55-летнего возраста и отличающихся высоким или промежуточным 2 риском (шкала IPSS) при невозможности трансплантации стволовых клеток назначают химиотерапию, аналогичную таковой при остром лейкозе. Отрицательной стороной химиотерапии являются:

• побочные эффекты (стоматит, выпадение волос и др.);
• возможный рецидив;
• неблагоприятное воздействие и на здоровые клетки.

При достижении ремиссии восстановление нормальных клеток крови происходит в течение нескольких недель.

Для лечения МДС также применяются иммуносупрессоры:

• антитимоцитарный глобулин (АТГ) и антилимфоцитарный глобулин (АЛГ), применяющиеся для лечения молодых пациентов с непродолжительной по времени трансфузией эритроцитов и наличием антигена HLA-DR15;
• циклоспорин А, наиболее эффективный для лечения пациентов с наличием менее 5% бластных клеток, нормальным кариотипом, гипоклеточным костным мозгом и скоплением лимфоидных клеток в трепанобиоптате.

Поскольку при изучении патогенеза МДС выявлено гиперметилирование промоторной области некоторых генов-онкосупрессоров, для лечения используются также гипометилирующие агенты, вызывающие экспрессию ранее «выключенных» генов.

Пациентам с МДС высокого и промежуточного риска, которым не рекомендуется интенсивная химиотерапия или трансплантация стволовых клеток, для продления жизни назначается инъекционный препарат азацитидин (Вайдаза). Для улучшения качества жизни таких больных могут назначаться низкие дозы цитарабина, но он менее эффективен по сравнению с азацитидином.

Комитетом FDA одобрено применение:

• децитабина (Дакогена) для лечения всех подтипов МДС;
• леналидомида для лечения пациентов с низким или промежуточным -1 риском (в том числе с del(5q)).

Миелодиспластический синдром (МДС) - тяжелое гематологическое заболевание, которое относится к группе онкопатологий и плохо поддается терапии . В основе недуга лежит нарушение процесса воспроизведения клеток крови: их развития и деления. В результате подобных аномалий образуются онкологические структуры, и формируются незрелые бласты. Постепенно количество нормально функционирующих, зрелых клеток в организме уменьшается. Данный синдром называют «дремлющим лейкозом» из-за скопления в крови бластных клеток.

Костный мозг - важный кроветворный орган, в котором происходят процессы образования, развития и созревания клеток крови, то есть осуществляется гемопоэз. Этот орган также принимает участие в иммунопоэзе - процессе созревания иммунокомпетентных клеток. У взрослого человека в костном мозге содержатся незрелые, недифференцированные и низкодифференцированные клетки – стволовые.

Большинство заболеваний костного мозга обусловлены мутацией стволовой клетки крови и нарушением ее дифференциации. МДС не является исключением. Расстройство кроветворения приводит к развитию острого лейкоза. Причина первичного МДС неизвестна. Мутагенные факторы оказывают негативное воздействие на стволовую клетку крови, что приводит к нарушению ДНК и выработке в костном мозге аномальных клеток, постепенно вытесняющих нормальные. Вторичный синдром развивается в результате длительного лечения цитостатиками, при частом контактировании с химическими веществами, в следствии облучения. Заболевание чаще развивается у пожилых лиц старше 60 лет, чаще у мужчин. Раньше среди детей синдром практически не встречался. В настоящее время недуг «помолодел». Все чаще случаи МДС наблюдаются у больных среднего возраста, что связано с экологическими проблемами крупных городов. Миелодиспластический синдром имеет код по МКБ-10 D46.

Цитопения - клиническое проявление патологий системы кроветворения. Симптоматика недуга определяется поражением определенной клеточной линии. У больных возникает слабость, утомляемость, бледность, головокружение, лихорадка, кровоточивость, кровоизлияния. Специфические признаки при этом отсутствуют. Диагностика патологии основывается на результатах гемограммы и гистологического исследования биоптата костного мозга. Лечение заключается в переливании основных компонентов крови, проведении химиотерапии, иммуносупрессивной терапии и пересадке костного мозга.

цитопения с нарушением созревания клеток крови по нескольким росткам

Эффективное лечение МДС – одна из самых сложных проблем современной медицины. Его проводят специалисты в области онкогематологии. Синдром в запущенных случаях приводит к онкологии. Но так происходит не всегда. Легкие формы недуга типа рефракционной анемии обычно не заканчиваются формированием рака. Недостаток клеток крови приводит к анемии, кровоточивости, сердечной дисфункции, увеличению риска развития инфекционных заболеваний. Прогноз МДС определяется особенностями течения патологического процесса, своевременностью диагностических и общетерапевтических мероприятий. Своевременная терапия – единственный реальный шанс сохранить и продлить жизнь больных.

Этиология и патогенез

Гемопоэз – процесс кроветворения, который заключается в образовании и созревании клеток крови. Он происходит непрерывно, что связано с коротким сроком жизни клеток: от нескольких дней до 3-4 месяцев. Ежедневно в живом организме синтезируется огромное количество новых кровяных телец из клеток-предшественников. В процессе миелопоэза образуются миелоидные клетки – эритроцитарные, лейкоцитарные и тромбоцитарные клеточные элементы. Под воздействием негативных экзогенных и эндогенных факторов в костном мозге происходят патологические изменения, возникает расстройство кроветворения.

Этиология и патогенез МДС в настоящее время полностью не изучены. Ученые установили факторы, провоцирующие развитие патологии:

• загрязнения окружающей среды,
• радиоактивное излучение,
• табакокурение,
• опасные и вредные производственные факторы,
• контакты с агрессивными веществами,
• длительное проведение иммуносупрессивной терапии,
• врожденные генетические заболевания.

Первичный или идиопатический синдром - недуг невыясненной этиологии, который развивается в 80% случаев у лиц в возрасте 60-65 лет.

Вторичный синдром обусловлен воздействием на организм химиотерапевтических препаратов или лучевой терапии. Эта форма обычно развивается у молодых людей, быстро прогрессирует, отличается высокой устойчивостью к лечению и максимальным риском развития острого лейкоза.

В костном мозге вырабатываются все клеточные элементы крови. Там они находятся в незрелом состоянии, то есть являются предшественниками зрелых форм. По мере необходимости каждая из них превращается в полноценные клетки и выполняет жизненно важные функции, от которых зависит процесс дыхания, гемостаз, иммунная защита. При МДС стволовые клетки погибают до выхода в кровяное русло и не достигают своей функциональной зрелости. Это приводит к дефициту нормальных клеточных форм в крови и нарушению их функций, связанному с клеточной дисплазией.

МДС часто называют тлеющей лейкемией или предлейкозом, обусловленном генной мутацией стволовых клеток. Клональная пролиферация эритроидных, миелоидных и мегакариоцитарных форм приводит к неэффективному гемопоэзу и панцитопении. В костном мозге и крови происходят характерные морфологические изменения, обусловленные аномальной клеточной продукцией. У больных увеличивается печень и селезенка. Нестабильность синдрома обусловлена тенденцией к переходу в острый миелобластный лейкоз.

Симптоматические проявления

МДС не имеет специфической симптоматики. Его клинические проявления определяются степенью тяжести и формой недуга.

МДС долгое время может протекать бессимптомно или иметь стертое течение. Больные часто не обращают внимание на слабовыраженные клинические проявления и не посещают своевременно врача. Обычно МДС обнаруживают случайно во время проведения очередного медосмотра.

Диагностика

Диагноз МДС ставят после проведения лабораторного исследования периферической крови и гистологического исследования биоптата костного мозга. Специалисты изучают образ жизни больного, его анамнез, наличие профессиональных вредностей.

наиболее достоверный диагностический метод – трепанбиопсия костного мозга

Диагностические методы при МДС:

Только после полноценной диагностики и постановки правильного диагноза можно переходить к лечению недуга.

Лечение

Интенсивное лечение МДС заключается в применении целого комплекса мероприятий. В тяжелых случаях медикаментозную терапию проводят в условиях стационара. Больные с более легкими формами синдрома лечатся амбулаторно или на дневном стационаре. Основными среди общетерапевтических мероприятий являются химиотерапия и иммуносупрессивные методики. Трансплантация костного мозга проводится при тяжелом течении болезни и повышает шансы больных на выздоровление.

Лечение МДС проводится с целю нормализации показателей периферической крови, устранения симптомов патологии, предупреждения трансформации недуга в острый лейкоз, улучшения и продления жизни больных.

Симптоматическая терапия направлена на устранение клинических проявлений синдрома и сопутствующих заболеваний, осложняющих течение основного недуга.

1. Внутривенное капельное введение кровяных ингредиентов – тромбоконцентрата или эритроцитарной массы. Тромбоцитарную массу переливают редко.
2. Для профилактики гемосидероза – «Дисферал».
3. Иммуносупрессоры – «Леналидомид», антитимоцитарный и антилимфоцитарный глобулин, «Циклоспорин А», комбинации глюкокортикоидов.
4. Химиотерапевтические средства – «Цитарабин», «Дакоген», «Мельфалан».
5. Препараты-стимуляторы эритропоэза - железосодержащие препараты: «Ферроплекс», «Фенюльс», «Сорбифер дурулес»; препараты витаминов: «Цианкобаламин», «Фолиевая кислота»; анаболики-стероиды: «Анаполон», «Нандролон»; препараты эритропоэтина: «Эральфон», «Эпокомб»
6. Стимуляторы лейкопоэза – «Нейпоген», «Лейкоген», «Метилурацил», «Интерлейкин».
7. Ингибирование апоптоза – естественной гибели клеток – «Сандиммун», «Весаноид».
8. Ингибиторы развития кровеносных сосудов – «Талидамид», «Ревлимид».
9. Гипометилирующие средства – «Азацитидин».
10. При развитии инфекционных осложнений - антибиотики и антимикотики.

Схема лечения и дозировка препаратов зависят от возраста пациента, степени тяжести заболевания и общего состояния здоровья. Эффективность медикаментозной терапии достаточно низкая и непродолжительная. Единственный способ спасти больного - выполнить пересадку костного мозга. В тяжелых случаях также проводят трансплантацию стволовых клеток. Несмотря на свою эффективность, эти способы лечения имеют много недостатков: являются дорогостоящими, имеют высокую вероятность отторжения трансплантата, требуют дополнительной подготовки пациента к операции, вызывают трудности в поиске подходящего донора.

В настоящее время развитие генной инженерии и культивирование клеток крови достигли нового уровня. С их помощью процесс кроветворения можно регулировать. Специалисты определяют сколько клеток недовырабатывается индивидуально у каждого больного, а затем переходят непосредственно к лечению.

С помощью любого из вышеперечисленных методов можно добиться полной ремиссии синдрома.

Профилактика

Специфической профилактики синдрома не существует. Профилактические мероприятия, не допускающие ухудшения состояния больных и предупреждающие трансформацию синдрома в лейкоз:

• укрепление иммунитета,
• сбалансированное питание,
• поддержание гемоглобина на оптимальном уровне,
• частые прогулки на свежем воздухе,
• своевременное обращение к врачу при появлении первых признаков синдрома,
• периодическая сдача анализов и прохождение необходимых исследований,
• гигиена кожи,
• защита от контактов с химическими веществами,
• защита от радиации,
• ограничение активной физической нагрузки,
• своевременное лечение простудных и инфекционных заболеваний.

Прогноз

Прогноз МДС неоднозначный. Он зависит от тяжести патологии и своевременности лечения. Продолжительность жизни при легких формах синдрома составляет 15 лет, при наличии тяжелого течения недуга она не превышает 10 месяцев. При отсутствии или неэффективности лечения МДС трансформируется в острый лейкоз. Адекватная терапия обеспечивает максимальное продление жизни. Наблюдение за больными, имеющими стертую клиническую картину и относительно благоприятное течение недуга, осуществляют постоянно, даже в период стабильных показателей крови и костного мозга.

У пожилых людей синдром протекает особенно тяжело и плохо лечится. Это связано с наличием у них хронических заболеваний и подавлением иммунитета. Их организм не справляется, и процесс выздоровления затягивается.

Видео: базовая информация о миелодиспластическом синдроме

Рефрактерные анемии (франц. refractaire невосприимчивый) - гетерогенная группа приобретенных идиопатических клональных заболеваний костного мозга, характеризующихся рефракторной к лечению анемией в сочетании с различными цитопениями и другими количественными, а также качественными нарушениями кроветворения. Относятся к миелодиспластическим синдромам . Р. а. могут закончиться острым нелимфоидным ом. Встречаются одинаково часто у мужчин и женщин.

Гематологи Франции, США и Великобритании (так называемая ФАБ-группа) предложили различать 5 форм Р. а. в зависимости от числа бластных клеток (как в крови, так и в костном мозге), их морфологической и цитохимической характеристики, выраженности цитопении и частоты трансформации в гемобластозы: первая форма - рефракторная ; вторая форма - рефракторная с кольцевыми сидеробластами, или сидеробластная ; третья форма - рефракторная с избытком бластных клеток; четвертая форма - рефрактерная с моноцитозом, или хроническая миеломоноцитарная лейкемия; пятая форма - рефракторная с избытком бластных клеток в трансформации.

В большинстве случаев в течениеР. а. можно выделить две фазы - фазу хронической гемодепрессии и финальную (быструю) фазу, протекающую нередко с «большим бластозом» (количество бластных клеток в крови и (или) костном мозге 50% и более). Клинически фаза гемодепрессии характеризуется немотивированной лихорадкой, слабостью, недомоганием; часто у больных отмечаются инфекционные процессы (пневмония, афтозный стоматит и др.); возможно похудание, небольшое увеличение селезенки, лимфатических узлов. Длительность фазы гемодепрессии колеблется от нескольких недель до 20 лет и более с периодами благополучного течения (3-5 лет), чаще она составляет 6-12 мес. Финальная фаза представляет собой по морфологической и цитохимической характеристике бластную трансформацию, которая происходит главным образом по типу острого нелимфобластного а (миелобластного, миеломонобластного, эритролейкоза). Течение этой фазы обычно быстрое. Признаки гемодепрессии могут сохраняться, значительный наблюдается у некоторых больных. В ряде случаев наряду с внезапным появлением бластоза костного мозга и бластемии могут резко увеличиться печень, селезенка и лимфатические узлы.

При всех формах рефракторных анемий отмечаются нарушения эритро-, лейко- тромбоцитопоэза; возможны лимфоцитопения, моноцитоз, редко моноцитопения. Нарушения эритроцитопоэза, как правило, выражаются рефрактерной нормоцитарной, нормохромной анемией , отмечаются анизо- и пойкилоцитоз, появление нормобластов в крови, у некоторых больных - макроцитов, овалоцитов; часто выявляется ретикулоцитопения. У отдельных больных наблюдается усиленное разрушение эритроцитов, при этом возможен ретикулоцитоз. В костном мозге содержание элементов эритроцитопоэза может быть повышенным (напоминая эритролейкоз), но эритроцитопоэз неэффективный, т.к. выражена интрамедуллярная гибель эритроидных клеток. В некоторых случаях выявляется эритробластопения, при этом Р. а. протекает по типу парциальной красноклеточной аплазии. Большая часть эритроидных клеток имеет морфологические аномалии: эритроциты больших размеров, гигантские гиперсегментированные нейтрофилы и другие признаки мегалобластного кроветворения, а также многоядерность, кариорексис, пикноз ядер, вакуолизацию и фрагментацию ядер и цитоплазмы, базофилию и базофильную пунктацию цитоплазмы, тельца Жолли, кольца Кебота. Выраженность и частота ядерных аномалий больше, чем цитоплазматических.

При всех Р. а. может нарушаться гемоглобинообразование, например повышается содержание фетального гемоглобина вследствие несбалансированного синтеза цепей глобина или возврата к фетальному эритроцитопоэзу. Может измениться активность эритроцитарных ферментов, увеличиться число ШИК-положительных эритроидных клеток. Возможна модификация поверхностных антигенов, например А и В, в связи с чем затруднено определение группы крови по системе АВО. Иногда выявляется положительный кислотный тест. У части больных анемия протекает по типу аутоиммунной гемолитической анемии, иногда с положительной прямой пробой Кумбса.

Нарушения лейкоцитопоэза чаще проявляются лейкоцитопенией, в основном гранулоцитопенией, в большинстве случаев со сдвигом лейкоцитарной формулы влево до палочко-ядерных и единичных миелоцитов. Значительно реже наблюдается (в пределах 9-15× 10 9 /л ). Гранулоциты функционально и морфологически изменены, отмечаются аномалия лейкоцитов Пельгера, гипо- или гиперсегментация, гипо- или агрануляции цитоплазмы (имитируя моноциты), вакуолизация ядра и (или) цитоплазмы и др. Пул морфологически дефектных нейтрофилов резко повышен.

Иногда ведущим симптомом служит с геморрагиями, в связи с чем Р. а. принимают за идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру. Однако у большей части больных снижение количества тромбоцитов редко достигает 30× 10 9 /л , геморрагии выражены умеренно, аутоантитела к тромбоцитам не обнаруживаются, при этом значительна. Морфологически и функционально тромбоциты и их предшественники аномальны (много микроформ, агрегационная способность тромбоцитов нарушена и др.). Тромбоцитоз встречается очень редко.

У ряда больных отмечается лимфоцитопения; во многих лимфоидных клетках имеются морфологические аномалии ядер и (или) цитоплазмы.

Моноцитопения - более редкий феномен, чаще наблюдается моноцитоз.

Характерный признак Р. а. - появление в крови пула так называемых больших неокрашенных (пероксидазонегативных) клеток, превышающих по размерам лимфоциты здоровых людей. Полагают, что это циркулирующие эритробласты и (или) микромегакариоциты, которые при других цитопениях не обнаруживают.

В костном мозге периодически может увеличиваться (до 5-20%) число бластных клеток, среди которых выделяют два типа. К первому типу относят несколько вариантов бластных клеток - от практически не отличимых от миелобластов до различных по размеру недифференцируемых клеток, у которых цитоплазматические гранулы часто отсутствуют. Эти клетки обычно содержат эксцентрично расположенные ядрышки и неконденсированный хроматин; ядерно-цитоплазматическое соотношение у них также изменено: у малых бластных клеток оно более значительно (до 0,8), чем у больших. Второй тип представлен бластными клетками, содержащими небольшое количество первичных азурофильных гранул: они напоминают бластные клетки первого типа, при этом ядерно-цитоплазматические соотношение у них небольшое, ядрышки находятся в центре ядра. Они похожи на промиелоциты.

При Р. а. количество клеток гемопоэза уменьшено, их митотическая активность снижена. У части больных выявляются различные хромосомные аномалии в клетках крови. В диагностике Р. а. могут оказаться существенными результаты подсчета лейкоцитов в лейкоконцентрате. Метод прост, позволяет в ранние сроки определить бластемию (до 9%), довольно заметный сдвиг влево лейкоцитарной формулы, нередко наличие эритро- и нормобластов, высокое (до 30% и более) содержание морфологически дефектных гранулоцитов, увеличивающееся по мере прогрессирования болезни, в то время как в гемограмме столь четкие изменения еще отсутствуют.

В костном мозге обнаруживают морфологические признаки нарушенного кроветворения; приблизительно в 40% случаев выявляют небольшие скопления недифференцированных клеток, признаки очагового остеосклероза или миелофиброза, отек стромы, гемосидероз, нередко преобладание жировой ткани над кроветворной.

Каждая форма Р. а. имеет особенности. Так, первая форма Р. а., как правило, обнаруживается у больных старше 50 лет. Характеризуется ретикулоцитопенией, нарушением эритроцитопоэза, реже гранулоцитопоэза. Возможна периодическая бластемия (не более 1%), которая обычно выявляется при исследовании лейкоконцентрата, постоянно отмечается сдвиг влево лейкоцитарной формулы. Клеточный состав костного мозга нормальный или увеличен, при этом содержание бластных клеток в нем не превышает 5%. У многих больных увеличена печень, иногда селезенка. Частота трансформации в острый составляет не более 6-10%.

Вторая форма отличается от первой наличием в костном мозге кольцевых сидеробластов (более 15%). Третья форма Р. а. встречается наиболее часто; отмечается у лиц разного возраста. Морфологические аномалии обнаруживаются во всех кроветворных клетках, особенно выражены в гранулоцитах. Бластемия обычно постоянная (в пределах 1-5%). В костном мозге часто наблюдается , однако у ряда больных преобладает жировой костный мозг; содержание бластных клеток первого и второго типов от 5 до 20%. Выявляется нарушение созревания клеток на стадии промиелоцитов. Частота трансформации этой формы в острый составляет 30-70%.

Четвертая форма характеризуется моноцитозом (более 1× 10 9 /л ), бластемией (в пределах 5% ). Количество бластных клеток в костном мозге до 20%. Пятая форма наиболее часто трансформируется в острый миелобластный . Бластемия достигает 5% и более; в предшественниках гранулоцитов выявляются тельца Ауэра. В костном мозге количество бластных клеток достигает 30%.

У детей может отмечаться гипохромия эритроцитов, чаще встречается : обычно повышается содержание фетального гемоглобина. В 60% случаев увеличены печень и селезенка. У детей Р. а. обычно трансформируется в острый лимфобластный . Длительность фазы гемодепрессии составляет от 4 мес. до 4 1 / 2 лет, финальный - от 3 до 13 мес. Болеют преимущественно девочки.

Диагноз нередко затруднен, особенно в начале заболевания. При подозрении на Р. а. необходимо провести тщательное обследование больного в гематологическом стационаре для исключения других заболеваний, в клинической картине которых преобладают признаки нарушенного кроветворения. К ним относят злокачественные новообразования, хронический , туберкулез, диффузные заболевания соединительной ткани, апластическую анемию, остеомиелофиброз. Трудности могут возникнуть при дифференцировании третьей и пятой форм Р. а. с острым миелофиброзом (миелосклерозом), который характеризуется острым началом и быстрым летальным (в течение нескольких месяцев) исходом, панцитопенией, миелофиброзом (или миелосклерозом) костного мозга с редукцией жировой ткани и повышенным числом мононуклеарных бластных клеток, напоминающих мегакариоциты, отсутствием увеличения селезенки и лимфатических узлов, а также пойкилоцитоза.

Рефракторную анемию, протекающую с миелофиброзом костного мозга, следует дифференцировать и с идиопатическим миелофиброзом (при Р. а. миелофиброз носит очаговый характер, обычно не выявляется экстрамедуллярный гемопоэз).

Гипоплазию костного мозга у больных Р. а. необходимо отличать от апластической анемии, при которой отсутствуют сдвиг влево лейкоцитарной формулы,

увеличение размеров селезенки, повышение количества бластных клеток в крови и (или) костном мозге. Для злокачественных новообразований, диффузных заболеваний соединительной ткани, особенно системной красной волчанки, а также туберкулеза и хронического а, как правило, не характерны выраженные нарушения кроветворения. Пункционная биопсия печени (при наличии в ней бластной инфильтрации) опасна из-за возможного разрыва органа. Рекомендуются динамическое наблюдение за больным, повторные исследования лейкоконцентрата крови и гемограммы.

У детей Р. а. следует отличать от ювенильного а - гетерогенной группы заболеваний, при которых в кроветворных клетках выявляется филадельфийская хромосома.

Лечение симптоматическое; периодически его проводят в гематологическом стационаре. Для коррекции анемии применяют трансфузии эритроцитной массы. Назначают цитостатические средства (цитазар, циклофосфан, хлорбутин и др.) в малых дозах из-за исходной цитопении, быстрого ее усугубления и опасности развития тяжелых инфекционных осложнений. При первых двух формах Р. а. назначение цитостатиков нежелательно, т.к. больные (обычно пожилого возраста) эти препараты плохо переносят, у них быстрее возникают инфекционные осложнения. Результаты лечения у большинства больных неудовлетворительные. Причинами летальных исходов являются ная интоксикация, инфекционные осложнения, геморрагии при наличии глубокой тромбоцитопении и (или) гипоплазии костного мозга, сердечная или печеночная . Некоторые больные, особенно пожилого возраста, могут погибнуть в фазе хронической гемодепресии. Скорость течения Р. а. различна; в разные сроки от ее начала может развиться остры (см. Лейкозы ). На основании анализ показателей гемопоэза выделяют 3 группы: больные с высокой степенью риска развития острого а (бластные клетки в костном мозге менее 20%, содержание гемоглобина - менее 6 г/л или бластных клеток более 20%, содержание гемоглобина - менее 10 г/л ); больные со средней степенью риска (бластные клетки - менее 20%, содержание гемоглобина 6-10 г/л или бластных клеток более 20%, содержание гемоглобина 10-15 г/л ); больные с низкой степенью риска (бластные клетки менее 20%, содержание гемоглобина более 10 г/л или бластные клетки более 20%, содержание гемоглобина более 15 г/л ). Выживаемость для каждой группы составляет соответственно 9, 19 и 78 месяцев.

Библиогр.: Руководство по гематологии, под ред. А.И. Воробьева, т. 2, М., 1985; Яворский Л.И. и др. Лечение больных с миелодиспластическим синдромом малыми дозами цитозара, Гем. и трансфузиол., т. 33, № 1, с. 44, 1988.

Миелодиспластический синдром относится к группе гематологических патологий, которые обуславливаются нарушением воспроизведения одной или более клеток крови, к примеру, эритроцитов, тромбоцитов или лейкоцитов в костном мозге. Рассмотрим подробно данное заболевание, выясним его основные причины, симптомы и узнаем, каким бывает лечение.

Описание заболевания

Миелодиспластический синдром предполагает довольно широкий спектр патологий, объединяющий единый патогенетический механизм, который заключается в комбинации диспластических изменений цитопенией и костного мозга в циркулирующей крови. Каждая из патологий, сопровождающаяся появлением этого синдрома, вызывает повышенный риск наступления острого миелобластного лейкоза.

В последнее время такому явлению как миелодиспластический синдром (рефрактерная анемия) уделяют огромное количество научных трудов, так как фактическая частота заболеваемости этим недугом значительно выросла, а общепринятая эффективная терапия до сих пор еще не разработана. Помимо этого, специалисты отмечают прирост заболеваемости первичной формой патологии, который способен поражать лиц в молодом возрасте, что можно объяснить значительным ухудшением окружающей экологической обстановки в современном мире.

Следует отметить, что основную группу риска, в которой наиболее вероятно развитие миелодиспластического синдрома, составляют в основном пациенты пожилого возраста. Среди детей он выступает, пожалуй, исключением из правила, поскольку столь раннее обнаружение такого состояния крайне затруднительно. Далее рассмотрим основные причины развития данной патологии.

Основные причины

Большинство примеров синдрома можно отнести к категории идиопатической этиопатогенетической формы, при которой не удается точно определить основную причину его развития. Вторичная форма миелодиспластического синдрома встречается исключительно у пациентов с онкологическим профилем, и дебют ее формирования приходится, как правило, на период вслед за применением химиотерапии. У этой категории пациентов синдром протекает крайне агрессивно, кроме того, он отличается особой резистентностью по отношению к медикаментозной терапии. Препараты, применяемые в лечении онкологических патологий, например, «Циклофосфан» с «Топотеканом» оказывают повреждающее воздействие на геном, провоцируя тем самым развитие миелодиспластического синдрома (рефлекторной анемии).

Существует достаточно широкий спектр основных причин риска, ликвидировав которые, удастся избежать формирования патологии. К ним имеет отношение курение с воздействием ионизирующего облучения, паров бензола.

Большинство онкологов придерживается мнения, что главным фоном для развития острой формы лейкоза служит данный синдром. Рефрактерная анемия выступает наиболее распространенной формой этого заболевания и многими специалистами в практической деятельности отождествляются данные понятия. Основным отличием рефрактерной анемии от стандартного классического варианта понижения концентрации в крови гемоглобина служит то, что на фоне синдрома с избытком бластов, в костном мозге больного может накапливаться большое количество так называемых бластных клеток, которые составляют до тридцати процентов всего клеточного состава.

В развитии патогенеза миелодиспластического синдрома большое значение имеет эффективность клеточного продуцирования в костном мозге. В результате органических, морфологических изменений в костном мозге в организме пациентов могут развиваться компенсаторные механизмы экстрамедуллярной формы гемопоэза. Подобное явление сопровождается вдобавок гепатоспленомегалией.

Патогенетическая основа вторичного миелодиспластического синдрома состоит из нарушения пролиферации, созревания кровяных клеток в пределах костного мозга, в результате чего формируется значительное количество бластных тел, которые обладают абсолютно всеми признаками злокачественности.

Факторы риска

К основным факторам риска возникновения синдрома относятся:

• Принадлежность человека к мужскому полу.
• Наличие белого цвета кожи.
• Возраст пациента старше шестидесяти лет.
• Предшествующая заболеванию химиотерапия наряду с лучевой.
• Влияние определенных химических веществ. В качестве примера можно назвать табачный дым наряду с пестицидами, растворителями.
• Воздействие на организм различных тяжелых металлов, к примеру, таких как ртуть со свинцом.

Каковы основные проявления синдрома?

Вероятными проявлениями миелодиспластического синдрома с избытком бластов может оказаться, прежде всего, появление слабости и одышки. На ранних этапах заболевания этот синдром зачастую клинически никак не проявляется. Иногда бывает, что его диагностируют случайно во время рутинного лабораторного исследования крови. Аналогичная симптоматика может быть обусловлена и другими заболеваниями. В том случае, если человек обнаруживает у себя что-либо из ниже перечисленных признаков, ему немедленно следует проконсультироваться с врачом:

• Появление одышки.
• Развитие слабости наряду с чувством усталости.
• Появление бледного цвета кожи.
• Формирование синяков даже в результате незначительных ушибов наряду с повышенной кровоточивостью.
• Наблюдение петехии - плоских, точечных кровоподтеков под кожей размером с булавочную головку.
• Появление лихорадки или частых инфекционных заболеваний.

Симптомы миелодиспластического синдрома

Клиническое проявление синдрома напрямую зависит от степени пораженности миелопоэза. В связи с этим на начальной стадии патологии у пациентов наблюдают бессимптомный период, который может продолжаться довольно долго. В ситуациях, когда у пациентов миелодиспластический синдром происходит за счет преимущественного симптомокомплекса анемического характера, у больных наблюдают повышенную слабость с выраженной бледностью видимых кожных покровов, также у них отсутствует аппетит.

Наличие повышенной предрасположенности к болезням инфекционной природы говорит о развитии нейтропении. Помимо этого, у данной группы пациентов отмечают повышенный риск формирования осложнений воспалительного характера. Правда, наиболее тяжелым фактором в отношении влияния на самочувствие пациентов выступает тромбоцитопенический компонент синдрома, который может проявляться в появлении геморрагического симптомокомплекса в форме повышенной кровоточивости. Также могут наблюдаться частые эпизоды носового кровотечения с развитием петехиальных элементов высыпаний на кожных покровах.

Качественное диагностирование миелодиспластического синдрома (рефрактерной анемии) с избытком бластов должно включать в себя оценку интенсивности клинического проявления, а также изменения показателей в клеточном составе не только периферической крови, но еще и аспирата костного мозга. В случае обнаружения таких признаков, как рефрактерная анемия, лейкоцитопения или тромбоцитопения, а также при совокупности всех этих нарушений у пациентов в пожилом возрасте следует сделать предположение о наличии синдрома.

Характеризуют сочетанием с анизоцитозом, кроме того, с макроцитозом, что может проявляться в увеличении усредненного клеточного объема эритроцитарного ряда. Важно отметить, что тромбоцитопения на фоне миелодиспластического синдрома чаще всего не достигает критического значения, однако, может сопровождаться изменением размера тромбоцитарных клеток. Последнее будет происходить в виде снижения их гранулярности. Вовсе не обязательно должно наблюдаться уменьшение показателя лейкоцитов. Наиболее специфическим критерием выступает изменение лейкоцитарной плазматической гранулярности с присутствием псевдопельгеровских клеток. Наличие увеличения концентрации моноцитарных кровяных клеток будет свидетельствовать в пользу формирования хронического лейкоза миеломоноцитарного вида.

Высокоточной методикой диагностирования, которая обладает практически стопроцентной достоверностью, служит иммунофенотипирование наряду с цитохимическим анализом аспирата костного мозга, который позволяет определять специфические ферменты. Следует отметить, что такие ферменты характерны исключительно для бластных клеток.

Рассмотрим классификацию миелодиспластического синдрома.

Классификация заболевания

В современной медицине различаются следующие виды синдрома:

• Развитие рефрактерной анемии. Данная форма заболевания может сохраняться более полугода. При этом в анализе крови больного бласты будут отсутствовать либо встречаться в единичном порядке. В костном мозге, как правило, наблюдается дисплазия эритроидного ростка.
• Развитие рефрактерной анемии с сидеробластами. Данная форма патологии также может сохраняться более полугода. В анализе крови пациента бласты будут отсутствовать. В костном мозге также наблюдается дисплазия эритроидного ростка.
• Развитие рефрактерной цитопении с многолинейной дисплазией. В анализе крови пациента тельца Ауэра, как правило, отсутствуют. Что касается бласт, они также отсутствуют либо встречаются в единичных случаях. Может выявляться панцитопения с увеличением количества моноцитов. В пределах костного мозга диспластические изменения будут составлять менее десяти процентов, тельца Ауэра отсутствуют.
• Развитие рефрактерной анемии со значительным избытком бластов-1. В крови пациента тельца Ауэра отсутствуют, а бласты составляют более пяти процентов. Параллельно наблюдается цитопения с увеличением количества моноцитов. В костном мозге при этом будет наблюдаться дисплазия одной либо сразу нескольких клеточных линий, тельца Ауэра отсутствуют.
• Развитие рефрактерной анемии с избытком бластов-2. В крови пациента при этом наблюдается увеличение общего количества моноцитов, а также присутствует цитопения. Бласты составляют до девятнадцати процентов, могут быть выявлены тельца Ауэра. В костном мозге, как правило, наблюдается дисплазия одной либо сразу нескольких клеточных линий.
• Формирование неклассифицируемого миелодиспластического синдрома. В крови пациента наблюдается цитопения, а бласты в свою очередь отсутствуют либо встречаются в единичном порядке. Тельца Ауэра отсутствуют. В пределах костного мозга может наблюдаться дисплазия одного мегакариоцитарного ростка.
• Развитие миелодиспластического синдрома, ассоциированного с изолированной делецией. В анализе крови при этом будет наблюдаться анемия, а бласты составят более пяти процентов, не исключен тромбоцитоз.

Диагностирование

Диагноз заболевания выставляют с учетом данных лабораторного исследования. В рамках проведения исследования больному назначаются следующие процедуры:

• Сдача анализа периферической крови.
• Биопсия костного мозга с проведением последующего цитологического исследования.
• Сдача цитохимического, цитогенетического теста.

В рамках анализа периферической крови у людей, страдающих патологией, как правило, обнаруживают панцитопению, реже можно выявить одноростковую цитопению. Среди девяноста процентов пациентов врачи наблюдают нормоцитарную либо макроцитарную анемию. У шестидесяти процентов больных обнаруживается нейтропения с лейкопенией. Помимо всего прочего, у большинства пациентов врачи отмечают наличие тромбоцитопении. В чем еще состоит диагностика миелодиспластического синдрома?

В рамках общее количество клеток, как правило, нормальное либо повышенное. Уже на ранней стадии врачи могут обнаруживать признаки дизэритропоэза. Содержание бластов напрямую зависит от вида синдрома, таким образом, их количество может быть нормальным или увеличенным. В дальнейшем врачи наблюдают дисгранулоцитопоэз с дисмегакариоцитопоэзом. У некоторых пациентов признаки наличия дисплазии в пределах костного мозга выражаются очень слабо. В рамках проведения почти у всех больных выявляют хромосомное нарушение. Рассмотрим теперь, как проводится терапия этого синдрома.

В чем заключается лечение миелодиспластического синдрома?

Лечение

До недавнего времени лечение миелодиспластического синдрома было только симптоматическим. Сегодня специалисты разрабатывают новые методы терапии, однако, эффективное лечение этой группы болезней все еще остается одной из самых сложных проблем современной гематологии. Пока прогноз при миелодиспластическом синдроме, в основном, зависит от особенностей течения болезни, наличия или отсутствия осложнений. Лечение осуществляют специалисты в сфере онкологии и гематологии.

Принятие решений по поводу выбора основной тактики ведения пациентов с данной патологией напрямую зависит от выраженности лабораторного проявления. Отсутствие симптомов геморрагического синдрома, анемии, высокого риска развития инфекционных осложнений является основанием для выбора выжидательной тактики в отношении больного. В подобной ситуации показано исключительно динамическое наблюдение за лабораторным критерием миелопоэза.

Применение терапевтической методики в целях коррекции данного синдрома может быть оправдано лишь в случаях выраженного клинического проявления, а также при повышенном риске трансформации в лейкоз. В рамках лечения при миелодиспластическом синдроме применяют, как правило, консервативные и хирургические методики.

Наибольшее распространение приобрело сопроводительное замещающее лечение, которое подразумевает введение компонентов крови в виде эритроцитарных масс или тромбоконцентрата внутривенно. Следует учесть, что продолжительное лечение с применением гемокомпонента неизбежно спровоцирует перенасыщение организма больного железом, которое в повышенных концентрациях оказывает только токсическое влияние на любые органы и структуры, что, разумеется, вызывает нарушение их функций. Учитывая такую особенность, гемотрансфузию требуется сочетать с использованием препаратов, которые связывают железо и способствуют его элиминации. Например, препарат «Десферал» используют по 20 миллиграмм на килограмм веса больного парентерально в рамках химиотерапии миелодиспластического синдрома.

Парентеральное введение таких веществ, как эритропоэтин и тромбопоэтин используется для дополнительной симптоматической терапии, что никоим образом не оказывает влияния на общую продолжительность жизни больного. Это, в свою очередь, служит приоритетным показателем эффективности лечения данного синдрома. Наличие у пациентов такого явления, как рефрактерная анемия, в качестве одного из признаков патологии выступает обоснованием для применения средств иммуносупрессивного лечения. Для этого назначают «Леналипомид» в суточной дозе по 25 миллиграмм. миелодиспластического синдрома на этом не заканчиваются.

Препаратом, чья эффективность в предотвращении развития лейкоза на фоне болезни была не раз доказана, является «Азацитидин», его применение проводят по определенной схеме. Первый курс лечения составляет семь дней, в течение которых больному внутривенно вводится «Азацитидин» в суточной дозе по 75 миллиграмм. В течение последующего цикла терапии суточная доза составляет 100 миллиграмм. Кратность курсового лечения составляет по неделе каждый месяц. Следует учесть, что эффект от применения «Азацитидина» может оказаться очень интенсивным. В связи с этим каждому употреблению препарата обязательно должно предшествовать клиническое исследование анализа крови.

Оценку гематологического изменения следует проводить после ввода препарата. Категорическим противопоказанием для использования «Азацитидина» служит наличие у пациентов тяжелых органических патологий печени и почек, так как лекарства этой фармакологической группы считаются высокогепатотоксичными. Учитывая то, что продукты метаболизма в рамках распада «Азацитидина» элиминируются посредством выделительных функций почек, формируются условия для токсического поражения этих структур. В связи с этим применение лекарства должно проводиться строго под динамическим контролем значений креатинина и мочевины, именно эти показатели выступают основными маркерами почечной недостаточности.

Несмотря на положительные плоды использования медикаментозной корректировки, единственным обоснованным приемом терапии, который позволяет в девяноста пяти процентах случаев добиваться полной ремиссии, выступает аллогенная трансплантация стволовых гемопоэтических клеточных субстратов, правда, применение данного метода практикуется у категории пациентов, которые не старше пятидесяти пяти лет. Этот фактор, к сожалению, ограничивает использование данной техники.

Подобные ограничения обуславливаются тем, что в пожилом возрасте люди крайне тяжело переносят химиотерапию, которая обязательно должна проводиться в рамках подготовки пациентов к трансплантации. Помимо этого, следует учитывать, что в десяти процентах случаев после трансплантации может развиться отторжение трансплантатов, что вызовет угрожающее для жизни больного состояние. В последнее время вполне успешно применяют трансплантацию стволовых клеток, которые забираются не из костного мозга, а непосредственно из циркулирующей периферической крови.

Диета при миелодиспластическом синдроме

В данном случае будет необходимо соблюдать стол № 15. Нейтропеническим пациентам не рекомендуют соблюдать какую-либо определенную диету.

У диеты стола № 15 сбалансирован физиологический и энергетический состав. Суточный рацион калорийностью около 2 600-3 100 ккал - это нормы потребления человека, который не занят физическим трудом. Потребляемая пища общей массой не более трех кг в день, жидкость - 1.5-2.0 литра в сутки. На фоне этой диеты нужно принимать витаминные комплексы, потреблять очень много овощей и фруктов.

Стол № 15 разрабатывался для практически здоровых людей без хронических патологий ЖКТ. В условиях больницы или санатория применяется в период восстановления после болезни, либо в целях плавного перехода от других диет к обычному рациону.

Лечение миелодиспластического синдрома народными средствами не будет эффективным. Может использоваться как вспомогательное средство.

Проведение лечения низкой интенсивности

Поддерживающее лечение является крайне важной частью терапии при этом заболевании и учитывает пожилой возраст больных. Подобное лечение включает в себя симптоматическую терапию, которая направлена на поддержание нормального уровня тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов. Данная терапия в первую очередь призвана улучшить качество жизни таких пациентов и продлить ее продолжительность.

• Трансфузию эритроцитарной массы проводят в целях купирования анемического синдрома. При наличии необходимости выполнения неоднократных трансфузий существует риск перегрузки организма железом, что требует применение хелатной терапии.
• Процедура переливания тромбоцитов при миелодиспластическом синдроме с избытком бластов требуется в целях профилактики кровоточивости. Обычно этот процесс не приводит к осложнениям.
• Существуют так называемый гемопоэтический ростовой фактор, который подразумевает стимуляцию белками, способствующими развитию клеток крови, их применение дает возможность сокращать потребность в заместительной трансфузии. Правда, многие пациенты, страдающие этим синдромом, не реагируют на ростовые факторы.

Какая группа инвалидности положена при миелодиспластическом синдроме? Это становится известным после проведения медико-социальной экспертизы.

Каков прогноз для пациентов

В основном, прогноз при определенном виде патологии напрямую зависит от патогенетических вариантов течения данного заболевания, а также от присутствия или отсутствия тяжелых осложнений.

Последние научные исследования в сфере гематологии относятся к разработке параметров оценивания прогноза при миелодиспластическом синдроме. В своей повседневной практической деятельности гематологами используется международная классификация IPSS. Согласно последней, выделяют три основных категории риска: низкую, промежуточную и высокую.

Главным параметром в оценивании прогноза при миелодиспластическом синдроме выступает процентное присутствие бластных клеток в районе костного мозга. Также оценивается профиль хромосомной аномалии с фактической выраженностью цитопении. Наиболее благоприятный ход заболевания наблюдают у больных, у которых отмечается ноль баллов согласно классификации IPSS. Что касается средней продолжительности жизни при наличии высокого риска по данной классификации, то она составляет не больше шести месяцев.

Когда ставят диагноз "миелодиспластический синдром", сразу встает вопрос о том, какой врач поможет. В случае наличия или подозрения на формирование патологии крайне важно незамедлительно отправиться за консультацией к таким специалистам, как гематолог и гемотрансфузиолог. Консультацию предоставят также иммунолог с онкологом.

Миелодиспластический синдром включает группу заболеваний, характеризующихся цитопенией в периферической крови, дисплазией гемопоэтических предшественников, гиперклеточностью костного мозга и высоким риском развития ОМЛ.

Симптомы зависят от того, какая клеточная линия наиболее поражена, и могут включать слабость, утомляемость, бледность (вследствие анемии), повышение частоты инфекций и лихорадку (обусловлена неитропениеи), кровоточивость и склонность к кровоизлияниям в кожу и слизистые (обусловлено тромбоцитопенией). Диагноз основан на проведении общего клинического анализа крови, мазка периферической крови, аспирата костного мозга. Лечение 5-азацитидином может быть эффективным; при развитии ОМЛ используются стандартные протоколы.

Код по МКБ-10

D46 Миелодиспластические синдромы

Причины миелодиспластического синдрома

Миелодиспластический синдром (МДС) является группой заболеваний часто называемых предлейкозом, рефрактерной анемией, Ph-негативным хроническим миелолейкозом, хроническим миеломоноцитарным лейкозом или идиопатической миелоидной метаплазией, возникающих в результате соматической мутации гемопоэтических клеток-предшественников. Этиология часто неизвестна, но риск развития заболевания повышается при воздействии бензола, радиации, химиотерапевтических препаратов (особенно при длительных или интенсивных режимах химиотерапии, при использовании алкилирующих агентов и эпиподофиллотоксинов).

Миелодиспластический синдром характеризуется клональной пролиферацией гемопоэтических клеток, включая эритроидные, миелоидные и мегакариоцитарные формы. Костный мозг нормоклеточный или гиперклеточный с неэффективным гемопоэзом, что может приводить к анемии (наиболее часто), нейтропении и/или тромбоцитопении. Нарушение клеточной продукции также сопровождается морфологическими изменениями в костном мозге или крови. Встречается экстрамедуллярный гемопоэз, приводящий к гепатомегалии и спленомегалии. Миелофиброз в некоторых случаях случайно обнаруживается при установлении диагноза, а может развиваться в течение всего заболевания. Классифицируется миелодиспластический синдром в соответствии с особенностями крови и костного мозга. Клон миелодиспластического синдрома нестабилен и имеет тенденцию к трансформации в острый миелобластный лейкоз.

Симптомы миелодиспластического синдрома

Симптомы заболевания зависят от наиболее пораженной клеточной линии и могут включать бледность, слабость и утомляемость (анемия); лихорадку и инфекции (нейтропения); легко образующиеся кровоизлияния в кожу и слизистые, петехии, носовые кровотечения, кровоточивость слизистых (тромбоцитопения). Характерными признаками заболевания являются спленомегалия и гепатомегалия. В развитие симптоматики могут также вносить вклад сопутствующие заболевания; например, анемия при миелодиспластическом синдроме у пожилых больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями может усиливать стенокардические боли.

Диагностика миелодиспластического синдрома

Миелодиспластический синдром подозревается у больных (особенно пожилых) с рефрактерной анемией, лейкопенией или тромбоцитопенией. Необходимо исключить цитопении при врожденных заболеваниях, дефиците витаминов, побочных действиях лекарственных препаратов. Диагноз базируется на исследовании периферической крови и костного мозга с идентификацией морфологических аномалий у 10-20 % клеток отдельных клеточных линий.

Характерные особенности костного мозга при миелодиспластическом синдроме

Классификация	Критерии
Рефрактерная анемия	Анемия с ретикулоцитопенией, нормальным или гиперклеточным костным мозгом, эритроидной гиперплазией и нарушением эритропоэза; бласты ^5%
Рефрактерная анемия с сидеробластами	Те же признаки, как при рефрактерной анемии, а также кольцевых сидеробластов > 15 % от ЯСК
Рефрактерная анемия с избытком бластов	Те же признаки, как при рефрактерной анемии, имеется цитопения > 2 клеточных линий с морфологическими аномалиями клеток крови; гиперкле-точностью костного мозга с нарушением эритропоэза и гранулопоэза; бласты 5-20 % от ЯСК
Хронический миеломоноцитарный лейкоз	Те же признаки, как при рефрактерной анемии с избытком бластов, абсолютный моноцитоз; в костном мозге значительно повышено содержание моноцитарных предшественников
Рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации	Рефрактерная анемия с избытком бластов с одним или более следующих признаков: 5 % бластов в крови, 20-30 % бластов в костном мозге, палочки Ауэра в предшественниках гранулоцитов

Анемия является частым проявлением и сопровождается макроцитозом и анизоцитозом. На автоматическом клеточном анализаторе эти изменения выражаются в увеличении MCV (среднего объема эритроцитов) и RWD (ширины распределения объема эритроцитов). Обычно отмечается умеренно выраженная тромбоцитопения; в мазках периферической крови тромбоциты варьируют по размеру; у некоторых наблюдается снижение гранулярности. Уровень лейкоцитов может быть в норме, повышен или снижен. Цитоплазматическая гранулярность нейтрофилов носит патологический характер, с анизоцитозом и различным количеством гранул. У эозинофилов также может присутствовать патологическая гранулярность. В крови могут выявляться псевдопельгеровские клетки (гипосегментация нейтрофилов). Моноцитоз является характерным признаком для хронического миеломоноцитарного лейкоза, в менее дифференцированных подгруппах могут встречаться незрелые миелоидные клетки. Цитогенетический анализ выявляет одну или более клональных аномалий, чаще с поражением хромосомы 5 или 7.